KEY TAKEAWAYS

• T2D 是全球最常見的糖尿病型態，佔 90–95%。IDF 估 2021 年全球 5.37 億成人罹病，2045 年將升至 7.38 億；美國 CDC 估 11.3% 美國成人為糖尿病、38% 為糖尿病前期。
• T2D 的病理生理具四大核心異常：周邊組織（肌肉、脂肪、肝臟）的胰島素阻抗、葡萄糖刺激下的胰島素分泌缺陷、肌肉葡萄糖攝取下降、肝臟葡萄糖製造增加。額外特徵包含高升糖素血症、incretin 分泌或作用異常、脂解加速、腎小管再吸收增加、CNS 代謝調控異常。
• 在預先傾向 T2D 的個體中，胰島素阻抗早於高血糖出現可達 20 年以上；β 細胞功能缺陷亦於糖尿病前期即可偵測，故二者並存於臨床發病時。
• 中央型（內臟）肥胖比皮下脂肪更強烈關聯胰島素阻抗。亞裔（含東南亞）於 BMI ≥ 23 kg/m² 即建議篩檢，因內臟脂肪比例較高。
• 兒童/青少年 T2D 比例正快速攀升（美國 10–19 歲 youths 由 2001 年 3.4/萬升至 2017 年 6.7/萬，相對增加 95%），西班牙裔與非西班牙裔黑人增幅尤大。
• 單基因型糖尿病（insulin receptor 突變、Donohue / Rabson-Mendenhall syndrome、generalized 與 partial lipodystrophy）罕見但需早期辨識；可決定治療策略。Insulin receptor 突變者可能需 > 10,000 U/day insulin。
• 多基因型 T2D 已找到 700+ 個關聯基因，總體解釋遺傳風險 ≤ 10%；TCF7L2 是常見變異中 odds ratio 最大者；KCNJ11/ABCC8 突變所致的新生兒糖尿病可用 sulfonylurea 取代 insulin。
• 表觀遺傳：母體子宮內過度或不足營養（如荷蘭飢餓冬天 1944–45）的後代肥胖風險升高，效應可跨代延續。
• 胰島素訊息透過 IRS-PI3K-AKT 三節點主導代謝；組織特異性表現使同一受體在肌肉（GLUT4 移位、蛋白合成）、脂肪（脂肪生成、抑脂解）、肝（脂肪生成、抑糖質新生）展現迥異的代謝結果。
• “Non-classical” insulin-sensitive tissues（β cell、α cell、內皮、心肌、巨噬細胞、CNS）的胰島素訊息缺失與 atherosclerosis、metabolic syndrome、Alzheimer disease 相關。
• 胰島素阻抗的細胞機轉：serine/threonine 磷酸化抑制 IR 與 IRS、PTP1B 與 LAR 增加去磷酸化、營養過載活化 mTOR/S6K、JNK、IKK 形成 feedback inhibition、ER stress / UPR、innate immunity 活化、粒線體功能下降、脂肪組織衍生 sEV 透過 miRNA 干擾標的組織。
• Ectopic lipid（肌內、肝內 triglyceride）伴隨 DAG 與 ceramide 累積，活化 novel PKC isoforms (PKCθ/δ)，干擾 IRS1 訊息；運動訓練即使讓肌內 triglyceride 增加亦不致胰島素阻抗，因 perilipin (PLIN2/3/5) 包覆隔離脂滴。
• Hepatic insulin resistance 對空腹高血糖貢獻量級與周邊葡萄糖處置缺損相當或更大；metformin 透過抑制肝臟糖製造改善 glucose tolerance。
• 晝夜節律破壞（睡眠不足、輪班、阻塞型睡眠呼吸中止）為獨立的 T2D 風險；time-restricted eating（6–10 小時進食窗）可改善胰島素敏感性與血壓，部分益處需要伴隨體重下降。
• 腸道菌群透過短鏈脂肪酸、膽酸代謝、屏障功能、內毒素血症介導胰島素阻抗；prebiotics、probiotics、糞菌移植是潛在治療途徑但仍需驗證。
• 特殊狀況導致胰島素阻抗：妊娠（胎盤生長素、胎盤泌乳素）、glucocorticoids（IRS1 下調＋肝糖製造增加）、calcineurin inhibitors（主要降低 insulin 分泌）、mTOR inhibitors（直接抑制下游訊息）、HIV protease inhibitors、glucotoxicity（hexosamine pathway 過載）、術後高血糖（epinephrine 介導）、statins、antipsychotics（olanzapine、clozapine 增重最甚）。

流行病學｜Epidemiology

• T2D 是全球糖尿病的主要型態，佔病例 90–95%。
  • 開發中與已開發國家同步盛行。
  • IDF（International Diabetes Federation）估 2021 年全球 20–79 歲糖尿病人 5.37 億 → 2045 年將達 7.38 億。
  • 目前以高所得國家為多，但新增病例最大成長將出現於中低所得國家（人口成長較大）。
  • 美國 CDC 2022 年估：3,730 萬人（人口 11.3%）罹病，其中 850 萬人（23.0%）未確診；以 fasting glucose 或 HbA₁c 標準另有 9,600 萬人（成年 38%）為糖尿病前期。
• 經濟負擔
  • 2021 年 IDF 估全球糖尿病相關健康支出 9,660 億美元。
  • ADA 估美國 2017 年直接醫療支出 2,370 億美元、生產力損失 900 億美元；按年齡性別校正，糖尿病人均支出為非糖尿病者的 2.3 倍。
  • 美國高昂藥價（含 insulin）使許多病人無法依處方取得藥物，導致併發症與經濟負擔加劇。
• T2D 風險因子總結於 Box 33.1。
  • T2D 發生於遺傳易感者暴露於誘發臨床發病的環境因素。
  • 雖與高 BMI 強烈關聯，但脂肪分布與所需過量脂肪在不同族群差異大。
    • 內臟脂肪（中央型肥胖）多者比皮下脂肪多者更具胰島素阻抗、T2D 風險更高。
    • 中央肥胖伴隨肝、肌肉的 ectopic fat 累積，加劇胰島素阻抗。
    • 東南亞族群於較低 BMI 即可發 T2D（內臟脂肪比例較高）→ 建議亞裔 BMI ≥ 23 kg/m² 即啟動 T2D 篩檢。
  • 移民效應：易感族群移居美國採西式飲食 → 體重上升、T2D 速增；亞洲西化飲食擴散後，本地 T2D 增加，移民效應消失。
  • 美國族群差異：原住民 14.5% > 非西班牙裔白人 7.4%（圖 33.1）。

Box 33.1 T2D 流行病學決定因子與風險因子

• 遺傳因素：基因標記、家族病史。
• 人口學：年齡、族群。
• 行為與生活型態：肥胖（含分布、持續時間）、缺乏運動、飲食、壓力、西化/都市化/現代化、藥物、輪班工作。
• 代謝決定因子與中間風險：葡萄糖耐受性異常、胰島素阻抗、妊娠糖尿病、母親妊娠糖尿病的後代、子宮內營養不足或過剩、菌群組成。

• 兒童/青少年 T2D 上升
  • 過去兒童糖尿病以 T1D 為主（T2D 僅 1–2%），現美國新診斷兒童糖尿病近 30% 為 T2D。
  • 10–19 歲 youths T2D 盛行率：2001 年 3.4/萬 → 2017 年 6.7/萬，16 年相對增加 95%。
  • 西班牙裔與非西班牙裔黑人增幅尤大（5.7 與 8.5/萬）。
  • 罕見的單基因糖尿病也愈來愈被辨識。

致病機轉｜Pathogenesis

• T2D 致病涉及遺傳、表觀遺傳、環境因子的交互作用。
  • 主要環境因子：熱量過量導致肥胖、久坐生活型態（圖 33.2）。
  • 其他環境因子：藥物、發炎、晝夜節律破壞、菌群。
• 臨床表現異質性大：發病年齡、高血糖嚴重度、肥胖程度均有寬廣分布。
• 病理生理上的四大核心異常：
  1. 周邊組織（肌肉、脂肪、肝臟，胰島素作用之經典組織）的胰島素阻抗。
  2. 對葡萄糖刺激的胰島素分泌缺陷（雖絕對值可高、可低、可正常）。
  3. 肌肉葡萄糖攝取下降 → 餐後高血糖。
  4. 肝臟葡萄糖製造增加 → 空腹高血糖。
• 額外特徵：高升糖素血症、incretin 分泌或作用改變、脂肪細胞脂解加速、腎小管再吸收增加、CNS 代謝調控異常。

• 胰島素阻抗 vs β 細胞缺陷的相對重要性仍存爭議
  • 已知最早可偵測異常為胰島素阻抗，可早於 T2D ≥ 20 年。
  • 諸多狀況進一步加劇胰島素阻抗、加重 β 細胞分泌負擔：青春期、妊娠、久坐生活、體重增加。
  • GWAS 鑑出多型性提示 β 細胞失能的遺傳易感，但無單一基因或單一檢驗能預測結局。

第 2 型糖尿病發展中的遺傳因子｜Genetic Factors in the Development of Type 2 Diabetes Mellitus

• 遺傳、環境、病理生理因子互動方式複雜，因人而異。
• 常見 T2D 為多基因型，由多基因 × 多重環境因子（已知與未知）× 表觀遺傳因子互動所致。
  • 因此個別基因難辨識、貢獻度小。
• 單基因型雖罕見但重要：揭示正常生理機制，早期辨識可決定適切治療（見 Ch37）。

與胰島素阻抗相關的單基因型糖尿病｜Monogenic Forms of Diabetes Associated With Insulin Resistance

• 單基因型中該基因為 necessary and sufficient；環境因子幾乎無關，但同一突變的個體外顯率變異大。
• 通常於前 2–3 個十年診斷；若僅輕度無症狀高血糖，可能延後診斷。
  • 一項研究：自詡 T1D ≥ 50 年者，基因型化發現近 8% 帶單基因型糖尿病突變。
• 機轉分為 insulin secretion 缺陷型 vs insulin response/resistance 缺陷型；本章只談後者。

Insulin Receptor 突變｜Mutations in the Insulin Receptor

• Insulin receptor 基因已鑑定多種突變，至少三個臨床症候群：
  • Type A insulin resistance：胰島素阻抗、acanthosis nigricans、hyperandrogenism；多於青春期或年輕成人診斷，常因 acanthosis nigricans 或男性化徵兆而非血糖異常被發現；可能伴隨嚴重高胰島素血症。
  • Donohue syndrome（舊稱 leprechaunism）：嚴重子宮內生長遲滯、特殊面容（leprechaunism）、出生 1–2 年內死亡；雖嚴重胰島素阻抗，但因極高 insulin 可有空腹低血糖。
  • Rabson-Mendenhall syndrome：身材矮小、腹部膨出、牙齒/指甲異常，部分患者有 pineal hyperplasia。
• 突變部位影響表型：
  • Type A：多在 intracellular tyrosine kinase domain。
  • Donohue 與 Rabson-Mendenhall：多在 extracellular ligand-binding domain 或 FnIII（影響受體摺疊）。
• 臨床特徵：嚴重高胰島素血症 + acanthosis nigricans（即使無肥胖）。
  • 部分患者因內生 insulin 大量代償可維持正常血糖；部分需 > 10,000 U/day insulin 仍無反應。

脂質代謝障礙性糖尿病｜Lipodystrophic Diabetes

• 可為遺傳或獲得性；特徵為嚴重胰島素阻抗 + 脂肪缺失（lipoatrophy）/ 脂肪錯誤分布（lipodystrophy）。
• 臨床：皮下脂肪減少、胰島素阻抗、高三酸甘油酯血症。
• 遺傳型分為 generalized 與 partial 兩類；多種致病基因參與不同細胞功能：
  • Insulin signaling: AKT2, PIK3R1
  • Caveolins: CAV1, PTRF
  • Phospholipid biosynthesis: AGPAT2, PCYT1A
  • Lipid droplet morphology: LMNA, BSCL2, ZMPSTE24
  • Adipogenesis: CIDEC, PPARG
  • Lipolysis: LIPE, PLIN1
• LMNA 同基因可因不同突變致 face-sparing familial partial lipodystrophy（Dunningan syndrome），或 mandibuloacral dysplasia syndrome（伴生長遲滯與顱面骨骼畸形）。
• Generalized lipodystrophy 罕見但臨床易辨：全身皮下脂肪明顯缺失。
  • 嚴重代謝異常（嚴重脂肪肝、ascites、esophageal varices）。
  • leptin 與 adiponectin 極低。
  • Leptin replacement 改善血糖、脂肪肝、三酸甘油酯。
• Partial lipodystrophy 常被忽略，真正發生率不明。
  • 表型隨突變與性別差異大。
  • leptin 多正常或略低，多數 leptin replacement 無效。
• Acquired generalized lipodystrophy（Seip-Lawrence syndrome）：兒童/青少年/年輕成人發病，由臉、手臂、腿開始；推測為自體免疫破壞脂肪組織，但決定性證據缺乏。

多基因型 T2D 的遺傳學｜Genetics of the Polygenic Forms of Type 2 Diabetes Mellitus

• 病理複雜：肌肉、脂肪、肝臟胰島素阻抗 + β 細胞分泌缺陷 → 葡萄糖攝取下降 + 肝糖製造增加。
• 雖家族病史強，但決定病程的主要缺陷仍未明確；> 700 個基因關聯 T2D，個別基因貢獻與基因–環境互動仍未明。
• 胰島素阻抗在易感者於高血糖前即存在，提示為主要異常之一。
  • 部分嚴重胰島素阻抗者可極端高胰島素分泌作補償；提示輕度胰島素阻抗者亦應能補償。
  • 因此，胰島素阻抗 + 部分 β 細胞缺陷可能皆於糖尿病前期就已存在。
  • 一級親屬中，葡萄糖正常者已可見胰島素分泌異常，支持 β 細胞缺陷與胰島素阻抗並存。
• 結論：何者為「主要」缺陷仍爭論，但臨床發病時通常二者並存。
• GWAS 進展：先前候選基因法或 linkage 法 → 近年 GWAS 不偏式比較 cases vs controls 找出 SNP 關聯，但 SNP 多位於非編碼基因內區，致病基因不易確認（圖 33.3）。

Insulin Receptor Substrate 1 基因｜Insulin Receptor Substrate 1 Gene

• T2D 第一個鑑出的多型性：IRS-1 的 Gly972Arg。
  • 透過直接定序 86 名 T2D + 76 對照，cases 出現率為 controls 的 3 倍。
  • 機轉：減弱 insulin-stimulated PI3K signaling。
• 隨後資料顯示其在 T2D 整體風險中相對小，但為 T2D 與遺傳關聯的首例。

Transcription Factor 7-Like 2 基因｜Transcription Factor 7–Like 2 Gene

• Grant 等於冰島 T2D 與 controls 中以 228 個 microsatellite 標記基因型化，發現 TCF7L2（舊稱 TCF4）內隆 3 的 microsatellite DG10S478 與 T2D 關聯；於丹麥與美國 cohort 重現。
• 攜帶 at-risk allele 的雜合與同合子（38% 與 7%）相對風險為 1.45 與 2.41。
• 進一步研究：特定 TCF7L2 多型性增加 IGT → T2D 進展風險，並降低 glucose-stimulated insulin secretion。
• TCF7L2 為 high-mobility group box 轉錄因子，原本與大腸癌關聯。
• 提議機轉：透過 Wnt signaling 調控 adipogenesis 與腸道內分泌細胞 proglucagon 表現。
• 在常見變異中，TCF7L2 對 T2D 影響最大；但多型性多為 intronic，是否影響蛋白功能仍未明。

KATP 通道基因 KCNJ11 與 ABCC8｜KATP Channel Genes: KCNJ11 and ABCC8

• β 細胞 KATP 通道由 Kir6.2（KCNJ11）+ SUR1（ABCC8）構成。
  • Kir6.2 為孔道；SUR1 為 sulfonylurea 受體，控制通道開啟。
  • 通道開 → 鉀外流 → insulin 分泌。
• 突變為新生兒糖尿病最常見原因；辨識重要，因可用 sulfonylurea 治療而非 insulin。
• 兩基因位於 11 號染色體相鄰位置，皆有 SNP 關聯成人 T2D。
• KCNJ11 missense Glu23Lys（E23K）增加成人 T2D 風險平均 13%，KK 同合子相對風險 1.28。
• 一研究提示這類多型性導致的成人 T2D，亦可能對 sulfonylurea 反應較佳。

PPARγ 基因｜Peroxisome Proliferator–Activated Receptor γ Gene

• PPARγ 為核受體，調控脂質與葡萄糖恆定、細胞分化。
  • 主要表達於脂肪，亦在肌肉與 β 細胞。
  • 肌肉 PPARγ 剔除 → 脂肪酸氧化異常；β 細胞剔除 → 高脂飲食下 β 細胞質量增加變鈍。
• 常見 missense Pro12Ala（P12A）於 PPARG（編碼 PPARγ2）：alanine allele 風險比 0.79。
  • Pro12 同合子比攜帶 Ala12 者多 1.25 倍 T2D 風險。
• 第二個多型性 C161 → T 在西班牙裔與非西班牙裔白人女性與胰島素阻抗關聯。
• PPARγ loss-of-function 突變致 familial partial lipodystrophy type 3（FPLD3），TZD 治療反應顯著。

HNF4α 基因｜Hepatocyte Nuclear Factor 4α Gene

• HNF4A 是首發現的 MODY 基因，造成胰島素分泌異常。
• HNF4α 亦在肝臟透過替代啟動子表達，調控糖質新生。
• 帶風險 allele 者：肝糖製造增加，而非 insulin 分泌缺陷，符合替代肝臟啟動子的多型性。
• 多項臨床研究確認該肝臟特異性啟動子 HNF4A 的遺傳變異增加 T2D 風險。

Kruppel-Like Factor 14（KLF14）

• KLF14 為母系印記轉錄因子。
• 非編碼 KLF14 多型性與空腹 insulin 上升、腰臀比、T2D 關聯。
• 機轉：脂肪由 gynoid（女性型）重新分布至內臟、脂肪細胞變大。
• in vitro：透過 preadipocyte 增殖增加但 lipogenesis 受損。
• 因母系印記，效應僅在從母親遺傳給女兒時表現。

GWAS 鑑定的糖尿病基因｜Diabetes Genes Identified by Genome-Wide Association Studies

• GWAS 持續找出風險變異並描繪 T2D 遺傳結構。
• 圖 33.3 呈 T2D 與 5 個代謝特徵（BMI、腰圍、腰臀比、空腹 insulin、空腹 glucose）的位點交集，重疊明顯但非完全。
• CREBRF（幾乎只見於薩摩亞人）：每 risk allele 增 BMI 1.4 kg/m²，但 T2D 反 odds ratio 0.6。
  • 機轉未明，可能脂肪集中於代謝健康的皮下組織而非促炎內臟組織。
• 對 T2D 遺傳的綜合結論：
  1. 各個基因僅小幅增加風險（OR 1.10–1.45）。
  2. 多個 at-risk 多型性同存則風險顯著增加 → 衍生多基因 GRS（genetic risk score）。
  3. 早期 GWAS 偏向胰島素分泌相關基因；近年 SNP 與胰島素敏感性下降相關者增加，部分效應獨立於肥胖。
  4. 多數風險 SNP 位於非編碼區；部分位於 stretch enhancers（細胞型特異、靠近細胞特化基因）。
  5. 大量基因關聯但僅解釋 ≤ 10% 遺傳風險；對 missing heritability 探討：
     • rare variant hypothesis：常見疾病由多個少見、效應大的變異致病。
     • T2D 可分多個表型亞群、各有遺傳特徵，先前混合分析難辨。
     • 高家族風險可能來自共享環境、表觀遺傳，或基因結構特徵。

表觀遺傳的糖尿病風險｜Epigenetic Risk of Diabetes

• 除基因序列變異外，表觀遺傳標記亦影響基因表現與 T2D 風險。
• 子宮內過度或不足營養可建立有害表觀遺傳標記。
• 荷蘭飢餓冬天（1944–45 年荷蘭，每日 400–800 kcal）後代：較同性別兄弟姊妹（受孕於正常糧食期間）更易肥胖；表觀遺傳標記持續 60 年。
• 全球多次饑荒重現此現象；小鼠模型確認母→子代肥胖風險，並可透過男性後代精子表觀遺傳改變傳至再下一代。
• 妊娠期過度營養同樣造成跨代肥胖與 T2D 風險。
• 父系暴露亦可傳遞。
• 確切機轉與對 T2D 的影響仍研究中。

胰島素訊息｜Insulin Signaling

• 胰島素訊息透過細胞表面 tyrosine kinase 受體啟動。
  • 連鎖磷酸化/去磷酸化、二級訊息、蛋白–蛋白互動 → 全身近乎所有組織的代謝事件。
  • Insulin receptor ubiquitously 表達，但作用組織特異（取決於下游目標組成）。
• Insulin receptor 結構：
  • 兩個 insulin-binding α-subunit + 兩個催化 β-subunit。
  • 由單鏈 prereceptor 切割產生 α₂β₂ 異四聚體。
• Insulin 結合 α-subunit → 啟動 β-subunit 細胞內 tyrosine kinase domain → 磷酸化 intracellular partner 的 tyrosine。
• 冷凍電子顯微鏡：受體外結構由 inverted V → T 形構象變化，使跨膜與細胞內域接近 → trans-phosphorylation 與活化（圖 33.4）。
• 受體磷酸化後，多種 adapter 蛋白（IRSs、Shc、Grb 等）結合並傳訊：代謝調控、有絲分裂、受體內化。

Insulin Receptor 磷酸化後的下游事件｜Downstream Events After Insulin Receptor Phosphorylation

• IRS、PI3K、AKT（即 protein kinase B）為 insulin signaling 三個關鍵節點，主導代謝與轉錄效應（圖 33.4）。
• IRS 蛋白
  • 既為 substrate 亦為 adapter；多功能域（PH、PTB、SH）使其與 IR 與 IGF1R 的磷酸 tyrosine 互動。
  • 多個 tyrosine 位點供下游分子（如 PI3K）對接。
  • 四種 isoform（IRS1–IRS4），IRS1 與 IRS2 ubiquitously 表達。
  • 功能部分重疊但組織特異：
    • 小鼠 IRS1 失活：輕度胰島素阻抗 + 生長遲滯。
    • IRS2 失活：β 細胞失能 + 繼發胰島素阻抗。
• IRS 磷酸化後 → 結合並活化 PI3K → 產生 PIP3。
• PIP3 → 活化 PDPK1/2 → AKT isoforms、atypical PKC、wortmannin-sensitive insulin-stimulated serine kinase 等。
• AKT 三個 isoform，需特定 threonine（T308 by PDPK1）、serine（S473 by mTORC2）磷酸化才完全活化。
  • AKT 磷酸化下游分子調控脂質合成、肝糖合成、蛋白合成、apoptosis。
  • AKT1 失活 → 生長遲滯；AKT2 失活 → 胰島素阻抗 + diabetes（小鼠）。
• 人類胰島素阻抗骨骼肌中 IRS-associated PI3K 與 AKT 活性下降；部分 PI3K 活性下降者，AKT 活化卻正常。
• FOXO transcription factors
  • AKT 下游目標。
  • AKT 磷酸化 FOXO 三個位點 → nuclear exclusion → 抑制基因轉錄。
  • 肝臟：FOXO 透過促 G6Pase 與 PEPCK 轉錄推動糖質新生；亦結合 Sin3a 抑 GSK。
  • 肌肉：FOXO 缺失可救回 streptozotocin 糖尿病或 IR/IGF1R 雙剔除所致肌肉萎縮。
  • 故代謝組織內 FOXO 缺失可全部或部分救回 T1D 與 T2D 的不利效應。

胰島素的組織特異作用｜Tissue-Specific Actions of Insulin

肌肉與脂肪的 insulin-mediated 葡萄糖攝取機轉｜Mechanisms of Insulin-Mediated Glucose Uptake in Muscle and Fat

• 胰島素於骨骼肌與脂肪組織主要效應：刺激 GLUT4 由細胞內庫位移位至細胞表面 → 葡萄糖攝取（圖 33.5A）。
• GLUT4 在肌肉或脂肪剔除即造成胰島素阻抗表型。
• AS160（TBC1D4）與 TBC1D1 為 Rab GAP 蛋白，預設抑制 GLUT4 移位；insulin → AKT 磷酸化 AS160，解除抑制，移位 GLUT4 囊泡至膜。
• TBC1D1 亦受 AMPK 磷酸化 → 介導運動誘發肌肉葡萄糖攝取（在 T2D 病人中保留）。
• 胰島素阻抗者骨骼肌 GLUT4 數量未變，但 insulin 啟動移位的能力受損。
• 脂肪組織中還有 PI3K 獨立路徑：IR → CAP–Cbl → TC10（actin remodeling enzyme）→ GLUT4 移位；骨骼肌類似機轉透過 Rac。

Proteostasis

• Insulin 對蛋白恆定（proteostasis）影響深遠。
• 肌肉：促進蛋白合成 + 抑制蛋白降解（proteasome、autophagy）→ 肥大（圖 33.5A）。
• 透過 AKT 活化 mTORC1 → 蛋白合成、細胞生長。
• 同時抑制 FoxO（蛋白降解的關鍵調控者）。
• 小鼠肌肉特異 IR 或 IR + IGF1R 剔除 → 嚴重肌萎縮，FOXO 共剔除可完全救回。
• T1D 動物模型與停用 insulin 8 小時的 T1D 病人皆可見蛋白降解上升。
• 結論：insulin 協調肌肉蛋白週轉，依賴抑制 FOXO 介導的蛋白降解。

脂解與脂肪生成的胰島素調控｜Insulin Regulation of Lipolysis and Lipogenesis

• 肝臟為全身 de novo 脂肪生成的主要場所；脂肪組織為三酸甘油酯主要儲存庫。
• 胰島素於脂肪：增加 TG 合成 + 抑制脂解（圖 33.5B）。
  • 增加葡萄糖攝取 → glycerol-3-phosphate → 與脂肪酸合成 TG。
  • 增加 FA 進入：透過 FATP1、CD36 移位，或增加 LPL 表達/活性。
  • 葡萄糖亦活化 ChREBP 上調脂肪細胞糖解與脂肪生成基因。
  • 過表達 GLUT4 於脂肪可抗 diet-induced 胰島素阻抗，但若刪除 ChREBP 則此保護失效。
• 抑制脂解（多層次）
  • β-adrenergic 訊息 → cAMP → PKA → 活化 ATGL 與 HSL（兩主要脂肪細胞脂解酶）。
  • Insulin 活化 phosphodiesterase 3B → 降低 cAMP → 抑制 PKA → 抑制 ATGL/HSL。
  • 另透過降低 ATGL mRNA 與增加 FSP27（脂滴穩定蛋白）。
• 臨床意義：未控制 T1D 因脂解未抑 → 脂肪酸氧化 → ketone body 升；新診斷 T1D 開始 insulin 治療第一年常顯著增脂。
• 脂肪分布調控
  • GWAS：周邊脂肪減少 + 嚴重胰島素阻抗 + 53 基因 SNP 關聯，含 INSR、IRS1、PIK3R1。
  • 與 familial partial lipodystrophy type 1（FPLD1）高度相關。
  • 嚙齒類脂肪細胞 IR 剔除 → 脂肪組織快速減少、脂肪重分布至肝、lipodystrophic 糖尿病。
• 肝臟脂肪生成
  • SREBP 為脂肪生成基因（FASN、LPL、ACC、SCD）總調節者。
  • aPKC λ/ζ → 上調 SREBP1-c 表達。
  • SREBP1-c 需蛋白水解切割入核 → mTORC1 介導（位於 IRS-PI3K-AKT 下游）；mTORC1 還能穩定 SREBP1 標的 mRNA。
  • 小鼠與人 IR 突變 → 肝胰島素訊息減 → 抗肝脂肪變。
  • 弔詭：T2D + 代謝症候群者，雖肌肉與脂肪胰島素阻抗，但肝脂肪生成上調 + dyslipidemia；可能來自 pathway-selective postreceptor 阻抗 + altered substrate supply + extrahepatic signaling。

肝糖代謝的胰島素調控｜Insulin Regulation of Hepatic Carbohydrate Metabolism

• 肝糖製造由 insulin（抑制）vs glucagon（活化）平衡，insulin 主導（圖 33.5C）。
• 交感神經系統與葡萄糖自我調節亦參與，但較次要。
• 胰島素降低肝糖輸出維持空腹血糖正常與葡萄糖耐受性正常。
• 抑糖原分解（glycogenolysis）：insulin 主導 glucagon。
  • Glucagon 透過 PKA cascade 增加 cAMP 啟動糖原分解 + 透過 CREB 增加 PEPCK 轉錄促進糖質新生。
• cAMP 觸發機轉複雜：
  • CREB 共活化子 TORC2 對 cAMP 反應去磷酸化 → 入核 → 啟動 CREB 依賴的糖質新生酶轉錄。
  • CREB 上調 PGC1A → FOXO1 共活化 PEPCK、G6P 等糖質新生基因。
  • FOXO 在 IR 剔除小鼠中刪除可使血糖回正常。
• 去乙醯化亦調控糖質新生：
  • SIRT1 去乙醯 PGC1A；HDAC + sirtuins 去乙醯 FOXOs → 入核 + 與 HNF4A 互動。
  • PGC1A/FOXO1/HNF4A 複合物為強力糖質新生轉錄活化子。
• 胰島素降低內生糖製造的直接與間接機轉：
  • 直接：portal insulin 抑糖原分解 + 抑糖質新生（圖 33.5C）。
  • 間接：
    • 抑制 α 細胞 glucagon 分泌（systemic + paracrine）→ 降低糖原分解與糖質新生啟動。
    • 降糖質新生底物供給：抑肌蛋白降解產生的 alanine、抑脂解產生的 glycerol 與 FFA（圖 33.5A,B）。
    • 高 insulin clamp 下若以 triglyceride/heparin 維持高 FA，則 insulin 抑肝糖輸出受損。
    • glucagon 抑制 + 底物減少 → 加成抑制肝糖產生。

• 臨床：
  • 肝胰島素阻抗對 T2D 空腹高血糖貢獻很大；其數量級與周邊葡萄糖處置缺陷相當或更大。
  • 直接抑制糖原分解的 dose-response 曲線右移。
  • 肝糖輸出與空腹高血糖直接關聯（圖 33.6）。
  • T2D 中 insulin 抑制肝糖輸出在低與高 insulin 皆受損；早期病程肝糖製造已升高，但較瘦、相對胰島素敏感的 T2D 可能正常。
  • Metformin 抑制肝糖製造 → 改善葡萄糖耐受。

不斷擴展的 insulin-sensitive 組織清單｜Expanding Collection of Insulin-Sensitive Tissues

• 雖代謝研究多聚焦於肌肉、肝、脂肪，但 insulin receptor ubiquitous 表達；非經典組織的 insulin 作用對健康亦重要（圖 33.7）。
• β 細胞
  • Insulin signaling 對 β 細胞存活與增殖關鍵。
  • 慢性輕度高血糖會增加 insulin 分泌與 β 細胞質量，β 細胞質量上調能力影響 T2D 發展。
  • β 細胞 IR 剔除 → 失去第一相 insulin 分泌、無法在 diet-induced obesity 與肝胰島素阻抗下擴增 → autocrine loop。
  • FOXO 為下游目標，維持 β 細胞功能與身分認同；FOXO 缺失導致 β 細胞去分化。
  • 人類胰島素阻抗與 T2D 中 β 細胞去分化漸有證據；對 β 細胞失能貢獻仍研究中。
• α 細胞
  • α 細胞 IR 剔除小鼠 → 輕度葡萄糖耐受不良、glucagon 升、漸進式高 insulin 血症（皆代謝症候群與 T2D 特徵）。
  • 故 α/β 細胞 insulin signaling 對代謝健康重要。
• 血管內皮
  • 過去視為 insulin-insensitive，現知具反應性。
  • Insulin → 內皮 NO → vasodilation；胰島素阻抗者此反應受損。
  • 內皮 insulin 敏感性對部分周邊組織的 insulin 跨內皮運輸亦重要。
  • 不同組織因 IR 密度與毛細血管 fenestration 差異，血管壁通透性影響 insulin 抵達各組織的時程。
  • 內皮 IR 剔除小鼠在 atherogenic 模型中 atherosclerosis 病灶增 2–3 倍；過表達 IRS 或抑制 FOXO 改善內皮並預防 atherosclerosis。
• 心肌
  • Insulin signaling 控制生長與代謝（生理與病理狀態）。
  • 心臟可使用多種底物：禁食偏好 FA。
  • Insulin 刺激下 → 葡萄糖氧化增加 + FA 氧化抑制；胰島素阻抗或糖尿病狀態此 metabolic flexibility 喪失。
  • Insulin 透過抑 autophagy 促進產後心肌生長。
  • 組織交流被破壞 → 代謝症候群 → 心血管風險增加。
• 巨噬細胞
  • 巨噬細胞 IR 失能 → 動脈硬化病灶大小略小 + necrotic core 惡化（ER stress 增 apoptosis）。
  • 此觀察延伸至肥胖與老化模型 → 巨噬細胞胰島素阻抗在代謝症候群下推進斑塊進展。

中樞神經系統的 Insulin Signaling｜Insulin Signaling in the Central Nervous System

• 過去認為 insulin-independent，現知腦為 insulin signaling 重要場所。
• 腦多數區域以 GLUT1、GLUT3 攝糖（insulin 獨立），但 IR 在腦廣泛表達。
• 小鼠腦特異 IR 剔除 → 體重增、低性腺刺激素性低性腺、肝糖製造增、抑鬱表型。
• 臨床：腦胰島素阻抗與內臟脂肪相關；腦阻抗較輕者，生活型態介入反應較佳。
• 細胞型特異效應
  • 神經元 IR 為調控肝糖製造的關鍵。
  • 星狀細胞 IR 透過 ATP 分泌影響情緒。
• IR 活化下游：膽固醇合成 → 突觸傳遞；MAPK → 增殖；GSK3B → 軸突生長與神經可塑性；FOXO → 基因轉錄、神經元極性；mTORC1 → autophagy、蛋白合成、神經可塑性。
• Insulin 進入腦具區域差異，部分依 receptor-mediated transcytosis；下視丘 tanycytes 的 IR 控制 hypothalamic insulin 攝入與 AgRP 神經元活性、食慾。
• 全身胰島素阻抗 → CSF insulin 較期望低（BBB 運輸下降）。
• 腦特異 insulin + IGF1 訊息阻抗與 Alzheimer disease 關聯；對病程進展的意義仍未定。
• IR 兩個 isoform：IR-A 缺 exon 11，IR-B 含；IR-A 對 IGF2 親和力較高。腦主要表達 IR-A。
  • 腦 IR 獨特糖化模式 + 與 IGF1R 形成 heterodimer（偏 IGF1 訊息）。
  • 鼻內 insulin 對 Alzheimer disease、抑鬱、肥胖試驗中。

胰島素阻抗與第 2 型糖尿病風險｜Insulin Resistance and the Risk of Type 2 Diabetes Mellitus

胰島素阻抗｜Insulin Resistance

• 定義：對外源或內源 insulin 的生物反應受損。
• 主要表現：
  • 骨骼肌 insulin-stimulated 葡萄糖運輸與代謝降低。
  • Insulin 抑制脂肪細胞脂解能力下降。
  • Insulin 抑制肝糖輸出能力下降。
• 因 insulin 多效作用，阻抗可導致多器官系統與胺基酸、葡萄糖、脂質代謝異常。
• 測量方法
  • 黃金標準：hyperinsulinemic euglycemic clamp。
    • 持續輸 insulin 達高 insulin 狀態，同時調整 glucose 輸注維持 euglycemia。
    • 穩態下 glucose 輸注速率 = 葡萄糖攝取/處置速率 = insulin 敏感性。
    • 加 tracer 可測肝糖製造率（肝 insulin 敏感性）。
  • Reaven 的 SSPG（steady-state plasma glucose）法。
  • Bergman 的 minimal model（FSIVGTT）。
  • Disposition Index：結合 insulin 敏感性與分泌的綜合測量。
  • HOMA-IR：用 fasting glucose + insulin 計算，與 clamp 相關性 R_s = 0.88。
  • QUICKI：HOMA-IR 倒數對數，方向相反但類似。
• 影響 insulin 敏感性的因子：年齡、體重、族群、體脂（特別是腹腔內肥胖）、運動、飲食、菌群、藥物。
• 胰島素阻抗於 T2D 一致存在，且早於糖尿病多年。
• 前瞻研究：胰島素阻抗早於並預測糖尿病發生。
• 環境因子對遺傳易感性影響強。
• 雖肥胖與胰島素阻抗整體相關，但即使 BMI > 25 或 30 kg/m²，個體間敏感性變異仍大。
• 分子機轉
  • Insulin receptor β-subunit 的 serine/threonine 磷酸化降低受體自磷酸化。
  • 多種抑制性 Ser/Thr kinase 在動物模型與人胰島素阻抗中升高。
  • 介入降低受體 serine 磷酸化 → 增 insulin signaling。
  • PTP1B、LAR 等 protein tyrosine phosphatase 增加去磷酸化、削弱訊息；二者於胰島素阻抗者升高。
  • PTP1B 剔除小鼠：insulin 敏感性增、抗 diet-induced obesity。
  • T2D 病人 iPS 衍生肌肉細胞具多重 insulin signaling 異常 → cell-autonomous + extrinsic 因子並存。
• 罕見型胰島素阻抗：
  • IR 突變相關之罕見阻抗（前述）。
  • IR autoantibodies（type B insulin resistance + acanthosis nigricans）：嚴重阻抗，常需數千單位/日 insulin；可用 combined immunotherapy 治療。

肥胖與第 2 型糖尿病｜Obesity and Type 2 Diabetes Mellitus

• 肥胖與 T2D 關聯數十年來已被確立（圖 33.9）。
• 中央型（intra-abdominal、visceral）肥胖比總脂肪更強烈關聯：
  • 胰島素阻抗。
  • 肝、肌肉的 ectopic fat。
  • 升血糖、升 insulin。
  • 升總膽固醇與三酸甘油酯。
  • 降 HDL-C。
• 部分研究：皮下脂肪可能對胰島素阻抗具保護性。
• 故腹部脂肪與葡萄糖耐受性的關聯獨立於總體脂肪。
• 機轉假說（可能交互作用）：
  • 腹部脂肪脂解活性高（adrenergic 受體較多）。
  • 對 insulin 抗脂解效應較具阻抗（含 LPL 活性改變）→ 脂解增 → FA 入循環（門靜脈承受最大）。
  • 皮下脂肪生成更多 adiponectin（有益脂肪激素）。
  • 腹部脂肪 11β-HSD1 高 → cortisone → cortisol 局部升 → 改變脂肪細胞脂解與脂肪激素分泌 → 直接調節葡萄糖代謝。
  • 脂肪組織分泌外泌體（exosomes），被其他組織攝取調控基因表現，亦促胰島素阻抗。

高胰島素血症與胰島素阻抗｜Hyperinsulinemia and Insulin Resistance

• 高 insulin 本身可致胰島素阻抗。
  • 升高 insulin → 下調 IR、postreceptor pathway desensitization。
  • Del Prato 等：正常人持續 24/72 h 生理性高 insulin → 抑 nonoxidative 葡萄糖處置 + glycogen synthase 啟動受損。
  • 抑制肥胖、阻抗者的 insulin 分泌 → 增 insulin 敏感性。

• 細胞層次：
  • IRS serine 磷酸化抑制 insulin signaling，由多種 kinase 介導，包含 mTOR/S6K（PI3K-AKT 下游）。
  • 適當位點的 IRS serine 磷酸化 → 增 ubiquitination 與降解 → insulin signaling 下降。
  • 然 in vivo 較複雜：將 IRS1 S302A 突變的小鼠並未防止 mTOR 活化引起肝胰島素阻抗。
  • mTOR 透過磷酸化增加 GRB10 → GRB10 與 GRB14 為 insulin signaling 負調節器（肌肉與脂肪），其多型性與 T2D 相關。
  • ERK（insulin → MAPK 下游）反饋抑制 IRS。
  • FOXO 轉錄調控 IR 與多種 AKT 抑制因子（TRB3、PP2A）。
  • 結論：insulin signaling 自我反饋；高 insulin 慢性活化即透過 feedback 抑制 insulin signaling。

營養過載與胰島素阻抗｜Nutrient Overload and Insulin Resistance

• 細胞具多種感測營養機轉：直接與間接活化轉錄因子與 protein kinase。
  • 胺基酸 → mTORC1 → 生長。
  • 脂肪酸：TLR、PPARα、PPARγ。
  • 葡萄糖 → O-GlcNAC 後轉譯修飾 Ser/Thr，與磷酸化類似或對立。
• 多數訊息對 IR 訊息提供反饋抑制（透過 Ser/Thr kinase 如 S6K、JNK、IKK）。
• 慢性過載扭曲正常細胞訊息 → 胰島素阻抗（圖 33.8）。
• 換言之：對肥胖的組織反應原為對營養過剩的正常生理反應，長時間活化卻變成胰島素阻抗、發炎、細胞死亡。

脂肪組織與胰島素阻抗｜Adipose Tissue and Insulin Resistance

• 過量營養超出消耗 → 增加細胞質量或儲存。
• 不論碳水、蛋白、脂質，最終以 TG 儲於白色脂肪。
• 脂肪儲存能力超載 → 脂質與其他營養進入非儲存組織 → ectopic lipid 累積（肌、肝、血管、β 細胞）→ 毒性脂質代謝物（DAG、ceramide）→ 活化 PKC isoforms → 胰島素阻抗。
• 脂肪擴張能力不足在過量飲食時亦促胰島素阻抗。
• 脂肪細胞不只是儲存：
  • 調控 FA 攝取/釋放、glycerol-FA cycle。
  • 釋出 leptin 等能量訊息激素。
  • 分泌愈來愈多 cytokine（hormonal、paracrine、autocrine）。
• 肥胖時脂肪細胞表面積增加 → leptin、IL6、IL8、MCP1、G-CSF 增表達 → 招募 M1 促炎巨噬細胞 → 釋出 TNFα 等 → 局部與全身發炎。
• BAT（棕色脂肪）
  • 含 multiloculated 脂滴、富粒線體、UCP1 表達 → 解偶聯電子傳遞 → 產熱。
  • 受交感神經活化 → FA 動員與氧化。
  • 隨年齡與肥胖負相關，可能是阻抗的因或果。
  • 50,000+ 人 PET 分析：active BAT 較高者 T2D、dyslipidemia、CVD 較少。
  • 長期或反覆冷暴露可增頸與鎖骨上 BAT 質量與活性，改善葡萄糖恆定。
  • 米色（beige/brite）脂肪細胞混雜於白脂中，受冷或激素刺激顯現；亦表達 UCP1 但發育起源不同。
  • 人類能否擴增 beige、影響代謝度仍未明，但具治療標的潛力。

異位脂肪累積｜Ectopic Lipid Accumulation

• 脂肪組織儲存能力超載 → 脂質累積於肌、肝（不適合儲脂的組織）→ 代謝功能異常。
• 肌肉
  • Insulin-stimulated 葡萄糖攝取與肌內 TG 量呈反比（biopsy / CT / MRI 可區分肌內 vs 肌外）。
  • T2D 一級親屬肌內脂肪增加，與胰島素阻抗相關。
• 機轉：肥胖、胰島素阻抗者肌內 TG 增加可能因 FA 攝取與氧化失衡。
  • 靜息餐後 30% FA 氧化、70% 再循環為 TG → 顯示生理儲備超過即時氧化需求。
  • FA 攝取、運輸、代謝高度調節；肌肉內失衡 → 肌內 TG 增。
  • 肥胖增脂解 → 大量 FA 至肌肉 → DAG 累積 → 活化 novel PKC → 反饋於 insulin signaling。
• 肌內 TG 並非必然與胰島素阻抗綁定：
  • 運動訓練增加肌內 TG，但同時增加胰島素敏感性與 FA 氧化能力。
  • 機轉：訓練者肌肉中 PLIN2、PLIN3、PLIN5 perilipin 蛋白快速與脂滴關聯 → 改善脂質儲存、隔離脂質中介物 → 防 FA 引起阻抗（亦見於急性運動）。
• 肝
  • 脂質累積 → MASLD（先前 NAFLD）。
  • 胰島素阻抗下底物供肝量增加為關鍵：
    • 脂肪組織脂解 → FA 增加。
    • 肌肉胰島素阻抗 → 餐後高血糖 → 肝過量底物 → acetyl-CoA + 毒性脂質中介物。
  • Lipodystrophy 人與小鼠模型：無脂肪儲存能力 → 肝代謝失能（MASLD + 嚴重胰島素阻抗）。
  • 過量葡萄糖或 fructose 飼小鼠也誘發 MASLD（不只脂質攝取）。
  • 結論：多餘巨量營養 + 脂肪儲存力下降 → 肝脂質累積與胰島素阻抗並存。

內質網壓力 / 未摺疊蛋白反應｜Endoplasmic Reticulum Stress/Unfolded Protein Response

• ER 負責後轉譯處理（蛋白摺疊、成熟、品管、運輸）。
• 未摺疊蛋白累積 → 啟動 UPR：減慢蛋白合成 + 增加 chaperone 與處理保真度蛋白。
• 三條主要 UPR 路徑：
  • PERK → 磷酸化 eIF2α → 抑制多數蛋白合成。
  • IRE1 → 切割 XBP1 mRNA → 活化 XBP1 轉錄因子。
  • ATF6 + XBP1 → 啟動 chaperone、ER biogenesis、磷脂合成、分泌相關基因。
• 過量飲食與肥胖時，肝、脂肪、β 細胞、肌肉等可活化 UPR：
  • 活化 JNK 與 NF-κB / IKK 路徑 → 降 IRS1 活性 + 增促炎介質 → 胰島素阻抗。
  • 改變 SREBP1 介導轉錄、降低肝糖質新生。
  • 長期活化 → 細胞失能與凋亡。

先天免疫｜Innate Immunity

• 先天免疫原認為區別自我 vs 非我，現知為對細胞壓力的整體反應，活化發炎與細胞修復。
• 包含 PRR（pattern recognition receptors）：TLR、C-type lectin。
  • 表達於巨噬細胞、單核球、樹突細胞、嗜中性球、上皮細胞、適應性免疫細胞，多浸潤肥胖者脂肪。
• 偵測微生物相關脂質、核酸 → NF-κB + AP1 轉錄 → 升 cytokines/chemokines。
• 啟動 inflammasome（多單元複合體）→ 控 caspase 1 介導 IL1β 後轉譯成熟與分泌 → 強烈促炎 → T2D 風險（透過 insulin 阻抗、β 細胞失能）。
• 急性感染與肥胖中先天免疫活化伴顯著胰島素阻抗。
  • 部分由升高的 FA 介導：TLR2/4（原應對細菌細胞壁脂質）也被飽和 FA 活化。
  • 多元不飽和 FA 抑 TLR signaling。
  • 肝細胞、肌肉、脂肪細胞 TLR 活化 → 胰島素阻抗；TLR4 剔除小鼠對 FA 引起阻抗具保護。

粒線體異常｜Mitochondrial Abnormalities

• 胰島素阻抗、肥胖、T2D 中皆可見氧化能力下降（人與動物）。
• 肌內脂肪增加可能因粒線體質量變化。
  • 一研究：T2D 父母的胰島素阻抗年輕後代 → insulin-stimulated 肌肉葡萄糖攝取下降 60%、肌內脂質增 80%、粒線體氧化能力降 30%；伴隨 type I（氧化）肌纖維比例下降。
• PGC1A、PGC1B 對粒線體生合成與發育中肌纖維型選擇重要：
  • 肥胖伴 IGT 與 T2D 者表達下降。
  • 電子傳遞鏈活性減、肌纖維內粒線體較小，與阻抗嚴重度相關。
  • 育種低有氧能力鼠：肥胖、阻抗、高血壓、dyslipidemia、PGC1A 下降，類似人。
  • 但小鼠肌肉過表達 PGC1A 並未改善高脂飲食代謝 → 增粒線體量未必有益。
• 部分研究質疑粒線體異常為阻抗的「因」：
  • Insulin 自身可上調粒線體生合成；T1D 撤 insulin → 粒線體基因轉錄與 ATP 合成下降。
  • IR 或 IR/IGF1R 雙剔除小鼠肌肉：粒線體呼吸、ATP 製造、TCA / OXPHOS 基因表現均降，FOXO1/3/4 共剔除可救回。
  • ATP 周轉減少（久坐）→ 降 ADP/ATP → 抑 ETC → NADH 升 → 抑 TCA → 增 ROS。
  • 高脂飲食小鼠：TCA 中介物減 + β 氧化不足 → 偶數鏈 acyl-carnitine 升；肥胖、阻抗者血漿 acyl-carnitine 升為阻抗 marker。
• 粒線體蛋白後轉譯修飾（lysine 乙醯化、succinylation、malonylation）影響活性：
  • 一般降酶活性，無酶催化的乙醯化（pH 依賴非酶反應，acetyl-CoA / acyl-CoA 為供體）。
  • 粒線體營養通量增 → 乙醯化增 → 抑進一步利用。
  • SIRT3 為粒線體主要去乙醯化酶，由 NAD⁺ 活化，去乙醯肝 LCAD 與肌肉 PDH。
  • SIRT5 為 NAD⁺ 依賴，去 succinylation/malonylation。
  • 運動 → ATP 用量增 → NADH→NAD⁺ 增 → 提升 SIRT3/5 活性 → 增粒線體底物利用能力。

細胞外囊泡與器官間溝通｜Extracellular Vesicles in Interorgan Crosstalk

• 細胞釋出多種大小、多種貨物的囊泡 → 進入細胞外或循環 → 被靶組織攝取。
• sEV / exosomes 在肥胖代謝併發症中受最多關注（白脂、棕脂、其他組織皆可釋）。
• 攜帶多種貨物，含大量循環 microRNA（miRNA）。
  • miRNA：21–25 nt 非編碼 RNA，結合 mRNA 阻翻譯或促降解。
  • 減重後循環 miRNA 模式變化是許多有益效應的關聯。
  • sEV 還能含粒線體（脂肪→心交流）、FA 代謝成分（影響 melanoma 病理）。
• 人類：肥胖 + MASLD 病人脂肪組織 sEV 使肌與肝細胞發生胰島素阻抗（AKT 磷酸化下降），未 MASLD 之肥胖或瘦者則無。

骨骼肌胰島素阻抗｜Skeletal Muscle Insulin Resistance

• 餐後葡萄糖主要去處為骨骼肌；主要儲存方式為轉換為 glycogen。
• 肥胖中肌肉胰島素阻抗早於脂肪與肝阻抗 → 反映肌肉儲存能力有限。
• Hyperinsulinemic clamp 顯示：阻抗者（含 T2D）非氧化葡萄糖處置缺陷 → 主要因 glycogen 合成缺陷，繼發於 insulin-stimulated 葡萄糖攝取下降（圖 33.10）。

• 升高 FA 預測 IGT → DM 進展；周邊 FA 因肝肌高效萃取可能不顯著升。
• 內臟脂解增加 → FA 至肌 → 抑肌葡萄糖攝取。
• Randle 葡萄糖–脂肪酸週期假說：
  • FA 增 → mitochondrial acetyl-CoA/CoA、NADH/NAD⁺ 比上升 → 抑 PDH。
  • 細胞內 citrate 上升 → allosteric 抑 PFK → glucose-6-phosphate 累積 → 抑 hexokinase II → 細胞內葡萄糖升、攝取下降。
• 較新人類研究（¹³C / ³¹P NMR）：
  • 高 insulin 下 FA 主要效應為降葡萄糖運輸，非 Randle 預測。
  • 三酸甘油酯 + heparin 輸 → 細胞內葡萄糖與 G6P 下降早於 glycogen 累積下降。
  • 反 Randle 預測（其預測 G6P 升）。
  • T2D 與其瘦、葡萄糖正常的胰島素阻抗後代亦見類似葡萄糖運輸下降。
  • PI3K 活性降低、novel PKC（PKCθ、PKCδ 等）活性升 → 部分介導 FA 引起阻抗。
• PKC 磷酸化 IKKβ → 降解 → NF-κB 入核 → FA 引起阻抗。
• 高劑量 salicylate 干擾 IKKβ → 改善 T2D 的胰島素敏感性與葡萄糖代謝（小型試驗）。

骨骼肌脂肪酸代謝｜Fatty Acid Metabolism in Skeletal Muscle

• CPT1 在粒線體葡萄糖–脂肪酸代謝平衡的核心作用受多年關注；malonyl-CoA 抑制 CPT1（肝臟）阻 mitochondrial FA 攝取。
• 肌肉
  • 高葡萄糖、高 insulin → 增 TCA flux → citrate efflux 至胞質 → 透過 ATP citrate lyase 轉 acetyl-CoA → ACC（acetyl coenzyme A carboxylase）的底物。
  • Citrate allosteric 活化 ACC，催化 acetyl-CoA → malonyl-CoA。
  • 人體：高速 insulin + glucose 輸 → 肌 malonyl-CoA 升、全身（推測肌肉）FA 氧化降。
• 但肌肉 CPT1 主要 isoform（97%）對 malonyl-CoA 抑制敏感性低 100 倍 → 提示 CPT1 自身量更重要。
  • 嚙齒類肌肉過表達 CPT1 → FA 氧化增、肌內 TG 降。
  • CPT1 mRNA 由 PPARA 活化子、脂飼、運動調控；與肥胖呈反比。
• 不論透過 malonyl-CoA 抑制或 CPT1 表達下降，肌肉 mitochondrial FA 氧化受抑 → 毒性脂質中介物（如 DAG）累積 → 活化 novel PKC → 阻抗（圖 33.8）。
• 支持證據：肥胖與 T2D 病人 malonyl-CoA 升、ACC 磷酸化降、FA 氧化下降、肌內 acyl-CoA 與 TG 累積；3 個月 rosiglitazone 治療可逆轉。
• UCP（uncoupling protein）
  • UCP1：proton translocator，使呼吸鏈質子梯度散逸 → 解偶聯氧化磷酸化 → 產熱（BAT）。
  • 高 active BAT 量者白脂較少、代謝較佳。
  • UCP2、UCP3 結構類似 UCP1，但生理條件下是否解偶聯仍未定。
  • UCP3 mRNA：主要骨骼肌與 BAT。
  • UCP2：ubiquitous，可能與 ROS 解毒、CNS 代謝調控有關。
  • UCP2/3 mRNA 表現受甲狀腺素與高 FA 上調。
  • 人體：高脂飲食上調 UCP2/3 mRNA，type IIA 肌纖維比例高者尤甚。
  • 運動訓練增粒線體氧化能力但不變 UCP2/3 量（小研究）。
  • 肥胖與 UCP3 splice isoform 正相關。
  • UCP3 啟動子區域多型性與肌肉 UCP3 表達相關。

晝夜節律、肥胖與胰島素阻抗｜Circadian Rhythms, Obesity, and Insulin Resistance

• 哺乳類 24 小時晝夜週期由整合的轉錄–翻譯反饋網路控制。
• 核心時鐘基因不僅在下視丘 SCN，也存於幾乎每個細胞。
• 主要轉錄因子：
  • CLOCK + BMAL1 形成異二聚體，結合目標基因（PER、CRY）啟動子。
  • PER、CRY 累積 → 異二聚體入核 → 抑 CLOCK-BMAL1 轉錄活性（負反饋）。
  • 第二負反饋：CLOCK-BMAL1 誘 REV-ERBα（NR1D1）→ 抑 BMAL1 轉錄。
  • 後轉譯磷酸化、ubiquitination 進一步調節。
• 流行病學：人類睡眠減少 → 肥胖、T2D 等代謝異常增加（圖 33.11）。
  • 實驗性睡眠中斷 → 胰島素作用受損、leptin/ghrelin 改變 → 食慾增、發炎 cytokine 升、心血管風險改變。
  • 餵食模式偏離晝夜節律 → 營養出現與代謝酶失同步 → 脂質至易感組織 → lipotoxicity + leptin 降 → 食慾增。

• 阻塞型睡眠呼吸中止（OSA）：睡眠破碎 + 缺氧 → 阻抗與糖尿病風險。
  • 治療 OSA 可改善 T2D 血糖控制，但治療順從度為主要障礙。
• 限時飲食（TRF / TRE，每 24 h 限 8–10 h 進食）對代謝健康顯著改善（見圖 33.11）。
  • 高脂自由餵養小鼠：肥胖 + 阻抗；同熱量限 8 h 進食則無 → 防肥胖、高 insulin、肝脂變、發炎標記。
  • 人類：5 週 6 h vs 12 h 等熱量進食 → 改善 prediabetic 男性的胰島素敏感性與血壓，無顯著體重變化。
  • 智慧型手機追蹤的 10 h TRE 改善體組成、體重、血糖控制。
  • TRE 益處部分需伴隨體重下降；額外加在熱量限制上未必再加分。

腸道菌群與代謝物在糖尿病與胰島素阻抗中的角色｜Role of the Gut Microbiome and Metabolome in Diabetes and Insulin Resistance

• 飲食與環境因子作用於糖尿病的重要中介為腸道菌群。
• 哺乳類菌群於出生時形成、嬰兒期重塑、成人後相對穩定，但仍可受飲食、抗生素、疾病改變。
• 多為共生（無害）或互利（有益）：營養與外源物代謝、維持腸黏膜屏障、防病原、免疫調節。
• 過去十年顯示：菌群可促肥胖、糖尿病、代謝症候群、胰島素阻抗（嚙齒類與人）；亦中介遺傳、飲食、減重手術效應。
• 小鼠：早期低劑量抗生素擾亂正常菌群發育 → 易肥胖與葡萄糖耐受不良。
• 機轉（圖 33.12）：
  • 屏障功能改變、不可消化成分分解、膽酸與其他物質修飾、腸道發育、免疫系統教育。
  • 釋出細菌蛋白、內毒素、cytokine 入血。
  • 改變數百種代謝物：膽酸、短鏈脂肪酸、胺基酸等。
  • 共同 → 組織特異代謝失調 + 免疫活化 → 胰島素阻抗 + 糖尿病進展。
• 與胰島素阻抗相關代謝物（鼠與人）：
  • SCFA（acetate、propionate、butyrate）：腸與代謝健康關鍵。
  • 2-aminoadipate、α-hydroxybutyrate、N-acetylglycine 等：T2D 生物標記候選。
• 治療方向：prebiotics、probiotics、糞菌移植，但需更多研究確證。

引發胰島素阻抗的特殊狀況｜Special Conditions That Induce Insulin Resistance

妊娠糖尿病｜Gestational Diabetes

• 分類：第一孕期診斷 → 視為原存 T2D；第二、三孕期診斷 → 妊娠糖尿病。
• 妊娠糖尿病雖多於分娩後緩解，仍為未來 T2D 的顯著風險因子。
• 妊娠中胰島素阻抗為正常生理：
  • 隨孕期進展阻抗加重 → 母體 insulin 分泌增最高至 250% 代償。
  • 代償不足 → 妊娠糖尿病。
  • 孕前肥胖為主要風險因子。
• 妊娠胰島素阻抗的驅動者非單純體重：分娩後數日血糖即回正常 → 提示胎盤衍生因子主導阻抗與 β 細胞擴增。
  • 確切因子難定（人鼠 β 細胞生理差異 + 介入研究困難）。
  • 候選：placenta-derived growth hormone（部分貢獻）、placental lactogen、placenta-derived 促炎 exosomes、placenta-derived miRNA。

藥物與壓力誘發的胰島素阻抗｜Drug- and Stress-Induced Insulin Resistance

• 多種疾病與藥物可誘發胰島素阻抗或合併分泌減少 → 葡萄糖耐受不良（Box 33.2）。

Box 33.2 與胰島素阻抗相關的藥物與壓力源

藥物：

• Glucocorticoids
• HIV 治療藥物（皆有不同程度代謝異常）
• Calcineurin inhibitors
• mTOR inhibitors
• Phosphoinositide 3-kinase inhibitors
• Statins
• Antipsychotics

壓力源：

• 妊娠
• Glucotoxicity
• 手術
• 發炎（肥胖或感染）
• 過量飲食

糖皮質固醇引起的胰島素阻抗｜Glucocorticoid-Induced Insulin Resistance

• Cushing syndrome 與外源 GC 治療皆顯著誘胰島素阻抗。

• 80% 非糖尿病類風濕關節炎病人接受 prednisone > 30 mg/day → HbA₁c 上升。

• 機轉多重：
  • 快速效應：肝糖製造增加（透過糖質新生）+ 急性肌肉胰島素阻抗（部分因 IRS1 下調）。
  • 組織特異：24 小時 hydrocortisone 反增脂肪 insulin 敏感性，但全身 insulin 敏感性下降。
  • 組織交流重要：脂肪組織特異 GR 剔除小鼠對長期 dexamethasone 仍保有部分肌肉 insulin 敏感性。
• 長期 GC：
  • 脂肪由周邊重分布至中央。
  • 脂解增 → TG 與 FA 升。
  • Insulin 分泌降。
  • 肌肉蛋白降解增 → 肌萎縮 + 皮膚整合性改變。
  • 透過 GC 介導的轉錄修飾 + 抑制 insulin / 生長因子訊息綜合作用。

移植後糖尿病｜Posttransplant Diabetes Mellitus

• 器官移植後常見 IGT 或 PTD（與免疫抑制劑相關）。
• 多數病人移植後立刻短暫高血糖（手術壓力 + 大劑量類固醇）；故 PTD 診斷應於出院、免疫抑制劑穩定後。
• 共識建議：移植後第一年勿用 HbA₁c 篩 PTD（紅血球週轉變化大易漏診）。
• 用藥組合依器官別，但常含長期 glucocorticoids、mTOR inhibitors（sirolimus、everolimus）、calcineurin inhibitors（tacrolimus、cyclosporine）。
• 機轉：
  • GC 與 mTOR inhibitor 主要透過誘胰島素阻抗。
  • mTOR inhibitor 直接抑 IR 下游 mTOR complex（圖 33.8）；單用未必致 DM，但有風險因子（特別合併 CNI）即可誘發。
  • Calcineurin inhibitor 主要降低 insulin 分泌：透過降 insulin 合成與 glucokinase 活性；亦有部分增加阻抗（資料分歧，可能僅在風險者）。

發炎與發炎細胞激素｜Inflammation and Inflammatory Cytokines

• 肥胖伴隨脂肪組織發炎、巨噬細胞浸潤、cytokine 表達增加。
• 機轉：
  • 人與動物模型：IR 數量與激酶活性下降、IRS1/PI3K/AKT 活化受損。
  • 部分由脂肪細胞與浸潤巨噬細胞產生的 TNFα 等驅動。
  • TNFα → 大鼠 IR 激酶活性下降；3T3-L1 脂肪細胞中亦然 → 可能透過 JNK/IKK 升 + IR/IRS1 serine 磷酸化升。
  • TNFα 基因剔除高脂飼小鼠 + neutralizing antisera / soluble TNF receptor 處理大鼠 → IR 激酶活性升 → insulin 敏感性升。
  • 但人類降 TNFα 介入幾無改善肥胖或 T2D 的胰島素阻抗。

HIV 感染｜Human Immunodeficiency Virus Infection

• HIV 抗病毒治療使其慢性化，但藥物伴顯著代謝風險。

• 3,800 人 cohort：HIV 病人 T2D 盛行率近兩倍；多由 protease inhibitor 致。

• HIV 病人 AMI 風險升 75%（亦與 PI 用藥相關）。
• 其他心血管風險因子：男性、AIDS 診斷、抗病毒反應、CD4 T cell 增加。
• HIV 抗病毒治療下可見 lipoatrophy 與 lipohypertrophy。
  • Lipoatrophy 主要見於老的 thymidine 類似 NRTI。
  • Lipohypertrophy 機轉不明。
  • 多藥組合與頻繁更動使單藥貢獻難分辨。
• 機轉（Koethe et al. 詳述）：
  • PI 部分可在體內外抑制葡萄糖運輸（可能透過 GLUT4 互動）→ 特異抑 insulin-responsive 組織葡萄糖攝取。
  • HIV lipodystrophy 病人脂肪組織粒線體數與氧化功能下降（HAART）。
  • PI 直接影響脂肪細胞分化。
  • 治療下脂肪 Dicer（miRNA 處理酶）下調 → 循環 exosomal miRNA 降 → 可能促胰島素阻抗。
  • 較新 integrase strand transfer inhibitor 增重，可能透過下視丘增食慾。
• HIV-related lipodystrophy 治療仍不理想；新 PI 可能風險較低。
  • 切換離開 thymidine 類似 → 部分改善 lipoatrophy。
  • TZD 治療：insulin 敏感性改善但脂肪分布改善有限。
  • 心血管風險高 → 必治高血脂；標準心血管風險預測低估 HIV 病人風險。
  • Tesamorelin（GHRH analog）核准用於 HIV lipodystrophy 異常脂質：適度重分布內臟脂 + 改善脂質譜。

葡萄糖毒性與葡萄糖胺｜Glucotoxicity, Glucosamine

• 高血糖本身可致胰島素阻抗 + β 細胞功能下降。
• Pima 印第安人（全球 T2D 發生率最高之一）：空腹血糖與 insulin 敏感性強相關；缺陷主要在骨骼肌；其特殊易感性原因仍未明。
• 葡萄糖代謝物的毒性：
  • Glucose 進細胞 → glucose-6-phosphate → 多種命運。
  • Hexosamine pathway 為糖解相對少（< 3% 總葡萄糖使用）的支線。
  • Hexosamine（如 glucosamine）孵脂肪 → 脂肪細胞胰島素阻抗；於骨骼肌亦如是。
  • 大鼠輸 glucosamine → 骨骼肌阻抗劑量依賴性增加。
  • 過表達速限酶 GFAT 於肌肉的轉殖鼠 → 嚴重肌肉胰島素阻抗。
  • 機轉未明，但 glucosamine 過量會破壞 insulin 介導的 GLUT4 移位。
  • Hexosamine pathway 被假設為葡萄糖感測器，使細胞感測並適應現有葡萄糖濃度。

術後高血糖｜Postoperative Hyperglycemia

• 手術為顯著壓力（手術傷口、麻醉、疼痛）→ 釋出 cortisol、epinephrine、norepinephrine 等壓力激素。
• 心臟繞道後常用 pressors → 嚴重高血糖。
• 非糖尿病病人術後高血糖預測冠繞與一般手術死亡率。
• 積極治療術後高血糖（糖尿病與非糖尿病皆設目標 140–180 mg/dL）→ 降傷口感染與死亡率。
• Epinephrine 為關鍵介導者（內生或輸入）：
  • 降 insulin 分泌 + 增肌肉與肝胰島素阻抗（肝糖製造抑制失效）。
  • 急症情境下用 epinephrine 輸注 → insulin 輸注速率常需調整。

Statins 與抗精神病藥｜Statins and Antipsychotic Medications

• 上述疾病可深刻影響胰島素阻抗與血糖；許多藥物效應較小但於人群層級具意義。
• Statins
  • 個別病人血糖變化不顯，但大型試驗 → 服 statin 病人 T2D 風險增加。
• 抗精神病藥
  • 多數致增重，部分可至完整代謝症候群 + 糖尿病。
  • olanzapine 與 clozapine 風險最高。
  • 機轉未明；兒童尤其易增重；終身治療造成長期管理挑戰。
• 鑑於胰島素阻抗與 T2D 多因素本質與其與肥胖的緊密聯繫，其他藥物在合適遺傳背景與環境下也可能增加 T2D 風險。

—— 本章結束 ——

TEACHING SLIDES

Williams Endocrinology 15e Ch33｜第 2 型糖尿病的病理生理

01 全球流行病學

• T2D 佔糖尿病 90–95%
• 2021 IDF 估全球 5.37 億，2045 推估 7.38 億
• 美國成人糖尿病 11.3%、糖尿病前期 38%
• 兒童青少年 T2D 16 年相對增加 95%

02 亞裔特殊性

• 較低 BMI 即可發 T2D（內臟脂肪比例高）
• ADA 建議亞裔 BMI ≥ 23 kg/m² 啟動篩檢
• 西化飲食 → 移民與本土皆 T2D 增加

03 四大病理生理核心

• 周邊組織胰島素阻抗（肌、脂、肝）
• 葡萄糖刺激下 insulin 分泌缺陷
• 肌肉葡萄糖攝取下降 → 餐後高血糖
• 肝糖製造增加 → 空腹高血糖

04 額外特徵

• Hyperglucagonemia
• Incretin 異常
• 脂肪細胞脂解加速
• 腎小管葡萄糖再吸收增加
• CNS 代謝調控異常

05 阻抗 vs 分泌缺陷時序

• 胰島素阻抗早於 T2D ≥ 20 年
• β 細胞缺陷於糖尿病前期已可偵測
• 兩者於臨床發病時並存
• 青春期、妊娠、久坐、增重加重阻抗

06 單基因型 IR 突變

• Type A：阻抗 + acanthosis nigricans + hyperandrogenism
• Donohue：嚴重子宮內生長遲滯，2 年內死亡
• Rabson-Mendenhall：身材矮、腹膨、牙甲異常
• 可能需 > 10,000 U/day insulin

07 脂質代謝障礙性糖尿病

• Generalized vs partial lipodystrophy
• LMNA、PPARG、AGPAT2、BSCL2 等多基因
• Generalized：嚴重脂肪肝、leptin 極低、leptin replacement 有效
• Partial：常被忽略，多 leptin replacement 無效

08 多基因型 T2D 遺傳學

• 700 個關聯基因；總體解釋遺傳風險 ≤ 10%

• TCF7L2 為常見變異中 OR 最大者
• KCNJ11/ABCC8 新生兒 DM 可改用 sulfonylurea
• PPARG Pro12Ala 降風險；C-allele 增

09 表觀遺傳跨代效應

• 荷蘭飢餓冬天後代肥胖風險升
• 標記持續 60 年
• 母→子→孫代可遞
• 父系暴露亦可傳

10 胰島素訊息三節點

• 圖：Figure 33.4
• IRS（4 個 isoform）
• PI3K（p85/p55 + p110）
• AKT（3 個 isoform）
• FOXO 為下游主要轉錄調節

11 組織特異作用：肌肉

• GLUT4 移位（AS160 解抑）
• 蛋白合成 mTORC1 增加
• 抑制 FOXO → 抑制蛋白降解
• 運動透過 AMPK→TBC1D1 在 T2D 中保留

12 組織特異作用：脂肪

• 葡萄糖攝取增加
• TG 合成（FATP1、CD36、LPL）
• 抑脂解（PDE3B → 抑 PKA → 抑 ATGL/HSL）
• ChREBP 連結葡萄糖與脂肪生成

13 組織特異作用：肝

• 抑糖原分解 + 抑糖質新生
• aPKC λ/ζ → SREBP1c → 脂肪生成
• 直接：portal insulin
• 間接：抑 glucagon、降 gluconeogenic 底物

14 肝胰島素阻抗

• 圖：Figure 33.6
• 對 T2D 空腹高血糖貢獻量級≥周邊葡萄糖處置缺陷
• 抑糖原分解 dose-response 右移
• Metformin 抑肝糖製造 → 改善 GTT

15 非經典 insulin-sensitive 組織

• β 細胞：autocrine loop、FOXO 維持身分
• α 細胞：抑 glucagon
• 內皮：NO、跨內皮 insulin 運輸
• 心肌：metabolic flexibility
• 巨噬細胞：atherosclerosis 進展
• CNS：肝糖製造、情緒、Alzheimer 關聯

16 胰島素阻抗測量

• Hyperinsulinemic euglycemic clamp（黃金標準）
• HOMA-IR：fasting glu × fasting ins
• QUICKI：HOMA-IR 倒數對數
• Disposition Index：敏感性 + 分泌
• SSPG（Reaven）、Bergman 最小模型

17 高 insulin 自身致阻抗

• 下調 IR + postreceptor desensitization
• mTOR/S6K 反饋抑 IRS
• GRB10/14 負調節
• ERK 反饋
• FOXO 控 TRB3、PP2A

18 中央肥胖優於總脂肪

• 圖：Figure 33.9
• 內臟 > 皮下：與阻抗、ectopic fat 強關聯
• 腹部脂肪脂解高、抗 insulin 抑脂解
• 11β-HSD1 增 → 局部 cortisol 升
• 皮下脂肪可能保護（adiponectin）

19 Ectopic Lipid 累積

• 肌：肌內 TG 與阻抗反比；DAG → novel PKC
• 肝：MASLD（前 NAFLD），底物供肝增加
• Lipodystrophy：無儲存力 → MASLD + 嚴重阻抗
• 過量 glucose / fructose 亦致 MASLD

20 運動與肌內 TG 弔詭

• 訓練者肌內 TG 增加但敏感性改善
• PLIN2/3/5 perilipin 包覆隔離脂滴
• 急性運動亦防 FA 引起阻抗

21 ER stress / UPR

• PERK → 抑蛋白合成
• IRE1 → XBP1 切割
• ATF6 + XBP1 → chaperone、ER 生合成
• 過量飲食活化 UPR → JNK/IKK → IRS1 抑

22 先天免疫與阻抗

• TLR2/4 被飽和 FA 活化
• 多元不飽和 FA 抑 TLR
• Inflammasome → IL1β → β 細胞失能
• TLR4 剔除小鼠抗 FA 引起阻抗

23 粒線體缺陷

• T2D 後代肌肉氧化能力降 30%
• PGC1A、PGC1B 表現下降
• 但因果方向仍辯論
• SIRT3 / SIRT5 去乙醯化關鍵
• Acyl-carnitine 為阻抗 marker

24 細胞外囊泡與 miRNA

• 脂肪 sEV 攜 miRNA 入循環
• 影響肝、肌 insulin signaling
• 肥胖+MASLD 病人 sEV 致他組織阻抗
• 減重改變 miRNA profile

25 骨骼肌阻抗

• 圖：Figure 33.10
• 餐後葡萄糖主要去處 = 肌肉
• 阻抗：glycogen 合成 + 葡萄糖攝取下降
• ¹³C / ³¹P NMR：葡萄糖運輸下降早於 glycogen 累積
• 反 Randle 預測

26 CPT1 與肌肉 FA 代謝

• ACC → malonyl-CoA → 抑 CPT1（肝）
• 肌肉 CPT1 對 malonyl-CoA 敏感低 100×
• CPT1 量本身重要
• DAG → novel PKC → 阻抗
• Rosiglitazone 3 個月可逆轉

27 晝夜節律破壞

• 圖：Figure 33.11
• CLOCK + BMAL1 為主轉錄因子
• PER、CRY 形負反饋
• 睡眠不足、輪班、OSA 為 T2D 風險
• TRE（6–10 h 進食窗）改善代謝

28 腸道菌群與代謝物

• 圖：Figure 33.12
• 屏障、膽酸、SCFA、內毒素血症
• SCFA（acetate、propionate、butyrate）關鍵
• 2-aminoadipate、α-hydroxybutyrate 為 T2D marker
• 治療：prebiotics、probiotics、糞菌移植

29 妊娠糖尿病

• 妊娠胰島素阻抗為正常生理（insulin 分泌增 250%）
• 胎盤 GH、placental lactogen、exosomes、miRNA
• 第一孕期診斷視為原存 T2D
• 未來 T2D 顯著風險因子

30 GC 引起阻抗

• 80% RA 病人用 prednisone > 30 mg/d → A1c 升

• 肝糖製造增 + 急性肌阻抗（IRS1 下調）
• 脂肪：24 h 暫增敏感性
• 長期：脂肪重分布、肌萎縮

31 移植後糖尿病

• 第一年勿用 A1c 篩
• GC + mTOR inhibitor → 阻抗
• Calcineurin inhibitor → 主要降 insulin 分泌
• mTOR inhibitor 單用低風險，與 CNI 合用易致 DM

32 HIV 抗病毒治療

• T2D 盛行率近兩倍
• AMI 風險升 75%（PI 相關）
• Lipoatrophy（thymidine NRTI）vs lipohypertrophy
• Tesamorelin 適度改善脂質譜

33 葡萄糖毒性與術後高血糖

• Hexosamine pathway 過載 → 阻抗
• Pima 印第安人易感
• Epinephrine 為術後高血糖關鍵
• 目標血糖 140–180 mg/dL → 降感染與死亡率

34 Statins 與抗精神病藥

• Statins 增 T2D 風險（個別變化小）
• Olanzapine、clozapine 增重最甚
• 兒童尤易增重
• 多藥組合下風險疊加