KEY TAKEAWAYS

• T2D 治療在過去 20 年完成轉型：可用藥物大幅擴張，多數患者可安全降糖至接近正常範圍。診斷以 FPG ≥ 126、2-hr PG ≥ 200、HbA₁c ≥ 6.5% 或具症狀的隨機血糖 ≥ 200 為依據；HbA₁c 標準化後優於空腹/糖耐受試驗，但同一人的 HbA₁c 與葡萄糖可能存在「糖化裂隙」(glycation gap) ≥ 0.3–0.4% 需辨識。
• 介入研究結論可分三類訊息。UKPDS：sulfonylurea/insulin 強化治療使微血管事件下降 25%、20 年後 MI 下降 15%、總死亡下降 13%（legacy effect）；metformin 組（過重者）的 MI 降 33%、總死亡降 27%。ACCORD/ADVANCE/VADT：高心血管風險族群中，HbA₁c < 6% 並未帶來複合心血管益處，ACCORD 強化組總死亡上升 22%；後續分析顯示死亡集中於「目標 < 6% 卻無法降到 < 7%」的個體，並非已達成低 HbA₁c 者。
• ADA 一般 HbA₁c 目標 < 7%（高風險者放寬至 7–8%；新發病、預期壽命長、無 CVD 者可更嚴格）；ACE 為 ≤ 6.5%。空腹/餐前 80–130 mg/dL，餐後 < 180 mg/dL；無證據支持單獨針對餐後血糖的具體目標。
• 監測工具：HbA₁c 反映 2–3 個月平均；SMBG 對使用 insulin 或 sulfonylurea、新診斷、控制不穩、孕婦特別重要；CGM 在使用強化 insulin 治療的 T2D 已驗證有益、Medicare 已給付；CGM 可量測平均血糖、辨識「糖化裂隙」並降低低血糖風險。
• 低血糖三級分法（ADA）：Level 1 < 70 且 ≥ 54 mg/dL（警示值）、Level 2 ≤ 54 mg/dL（臨床顯著、需立即處置）、Level 3 需他人協助（嚴重）。Level 3 為跌倒、心血管事件、死亡的標誌；通常與共病、營養不良、衰弱、認知功能減退並存。
• DSMES（diabetes self-management education and support）為 T2D 治療基石，可降 HbA₁c 0.45–0.57%、減少併發症、降低死亡與成本；應於診斷時、每年、出現併發症時、生活/醫療轉變時提供。實際使用率 ≤ 7%（私人保險）、5%（Medicare 第 1 年）。
• 醫療營養治療 (MNT)：6 個月內 3–6 次諮詢，可降 HbA₁c 0.3–2.0%。減重 5% 帶來臨床代謝益處；體重下降 > 15% 者 86% HbA₁c < 6.5%。比起特定巨量營養素分布，總熱量降低與維持更重要；減少碳水化合物對血糖最有證據；避免含糖飲料。地中海、DASH、低碳水、植物為基礎飲食皆可採用。
• Metformin 為 T2D 的首選初始藥物（無禁忌時），HbA₁c 下降 1.0–2.0%；機轉包含活化 AMPK、抑制 mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase、腸道作用增加 GLP1。eGFR 45–59 可用；30–44 考慮減量；< 30 禁用。最常見不良反應為胃腸道；少數人 vitamin B₁₂ 缺乏（可補充 1000 μg/d）。乳酸性酸中毒罕見且幾乎只見於本身高風險者。可不需停藥，即使 HbA₁c < 6.5%。
• Sulfonylurea：作用於 SUR1 / KATP，引起 glucose-independent 然後 glucose-dependent 的 insulin 釋放；HbA₁c 下降 0.5–1.5%。主要缺點：低血糖、體重增加、效力衰退（glyburide 最明顯）。Glyburide 對 SUR2 結合可能干擾 ischemic preconditioning，較不建議；目前以 glimepiride、ER glipizide、ER gliclazide 為首選。CAROLINA 顯示 glimepiride 與 linagliptin MACE 無差異。低劑量啟動（如 glimepiride 0.5–1 mg）即有效。
• TZD（pioglitazone, rosiglitazone）：PPARγ agonist，改善胰島素阻抗、降 free fatty acid，HbA₁c 下降 0.75–1.5%；pioglitazone 改善 NASH、降低 stroke/TIA 後再次心血管事件、改善 dyslipidemia；副作用為體重增加（皮下脂肪 + ECF）、水腫、心衰竭、骨折（停經後女性遠端骨折最明顯）、可能 macular edema。膀胱癌證據不一致，但有膀胱癌史時避用 pioglitazone。應低劑量起始、衛教監測水腫。
• DPP4 inhibitor（sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin）：升高內生性 GLP1 約 2 倍，HbA₁c 下降 0.5–1.0%。體重中性、低血糖風險低、耐受性高。Saxagliptin 與 alogliptin 在 CVOT 顯示心衰住院增加；sitagliptin 無此訊號。胰臟炎史者禁用。Linagliptin 不需依 eGFR 調整。
• SGLT2 inhibitor（canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin、ertugliflozin）：阻斷近端腎小管 SGLT2 → 葡萄糖、鈉排出，HbA₁c 下降 0.5–1.0%、降血壓、減重 2–3 kg、改善 NAFLD。不分糖尿病有無，皆顯示心衰住院與 CKD 進展明顯下降；EMPA-REG OUTCOME 全因死亡 RR 下降 32%。建議用於合併 ASCVD、HF、CKD 的 T2D。eGFR < 45 不建議啟動以降糖（但對心腎仍有保護），eGFR 低限再下修中。不良反應：泌尿道與生殖部位黴菌感染（女性 ≥ 10–15%）、脫水、euglycemic DKA、canagliflozin 截肢；dapagliflozin 在膀胱癌史者警告避用。
• α-Glucosidase inhibitor（acarbose、miglitol、voglibose）：延緩腸道碳水化合物吸收，HbA₁c 下降 0.5–1.0%、餐後血糖最有效，無低血糖、可能減重；副作用以脹氣與腹瀉為主。Colesevelam（膽酸結合劑）、bromocriptine（多巴胺 agonist 早晨快速釋放劑型）為非主流選項。
• Insulin：T2D 治療的最後支柱。長效類包含 NPH、detemir、glargine U-100/U-300、degludec；icodec（每週一次）研發中。短效類包含 regular、aspart、lispro、glulisine、faster aspart (Fiasp)、ultrarapid lispro (Lyumjev)；吸入型 Afrezza 起效最快但禁用於氣喘/COPD。Premixed insulin 方便但失去彈性、低血糖較多。Analog 比 human insulin 低血糖較少、但價格較高。U-500 用於極度胰島素阻抗。Pump 在 T2D 並未廣泛採用。
• GLP1 RA：分短效（exenatide、lixisenatide）與長效（liraglutide、ER exenatide、dulaglutide、semaglutide；oral semaglutide 為例外）。長效對基礎血糖更佳、副作用較少；短效對餐後血糖更明顯。HbA₁c 下降 1.0–1.8%、減重 2–10 kg；liraglutide 3.0、semaglutide 2.4 已批准用於減重。LEADER、SUSTAIN-6、REWIND 等 CVOT 顯示 MACE 下降 12–26%、albuminuria 進展下降；短效藥物未顯示心血管益處。SUSTAIN-6 看到 retinopathy 進展可能與快速降糖有關。MTC 家族史者避用。
• Tirzepatide（GIP/GLP1 dual agonist）：HbA₁c 下降 2.3%（15 mg 週劑量、自基線 8.3%）、46% 降至 5.7%、體重下降 > 10% 達 57%；勝過 1 mg semaglutide。CVOT 尚未完成。Pramlintide（amylin analogue）為基礎與餐前 insulin 治療的輔助劑，餐前皮下注射，HbA₁c 下降 0.5–0.7%、需減 mealtime insulin 50% 以避免低血糖。
• 治療策略：先 metformin（除非禁忌或不耐）；3–6 個月若 HbA₁c 未達標，加第二線。第二線依個人化考量選擇 SGLT2i、GLP1 RA、SU、TZD、DPP4i 或 basal insulin。已知 ASCVD/HF/CKD 者，SGLT2i 與/或 GLP1 RA 應提早使用而非等到 metformin 失效。GRADE 試驗（5047 人）：metformin 加 glimepiride、glargine、sitagliptin、liraglutide 中 liraglutide 與 glargine 維持 HbA₁c < 7% 最持久，sitagliptin 最弱；嚴重低血糖以 glimepiride 較多，體重增加以 glimepiride 與 glargine 較多。
• 個別化策略：以心血管風險最低化、CKD 進展、低血糖最少化、體重控制、成本為軸。基礎 insulin 起始 10 U 或 0.1–0.2 U/kg；以 SMBG/CGM 早餐前血糖為標的滴定；若需餐前 insulin，1 餐起步、4 U 或 10% basal 劑量；GLP1 RA 取代或加在 basal insulin 之上常較無低血糖、較不增重。「過度 basal 化」(overbasalization) 為晚期 T2D 常見問題：HbA₁c < 8% 仍持續加 basal 劑量會增加夜間低血糖。
• 特殊狀況：嚴重高血糖呈現（HbA₁c > 10%、glucose > 300 mg/dL、ketosis）建議入院 IV insulin；非危急但 HbA₁c > 9% + retinopathy 者，6 個月內漸進降至 < 7%。Youth-onset T2D：β 細胞快速衰退，metformin 無法延緩；空腹 > 250 或 HbA₁c > 8.5% 加 basal insulin；liraglutide 已批准 ≥ 10 歲。Pregnancy：fasting < 95、1-hr < 140、2-hr < 120、HbA₁c < 6.0%；以 insulin 為主，metformin/glyburide 安全性有疑慮。
• T2D 預防：生活型態介入降進展風險 30–60%（DPP），效益持續且與減重相關；metformin 預防效力較小但對 < 60 歲、BMI ≥ 35、FPG ≥ 110、HbA₁c ≥ 6.0%、過去妊娠糖尿病者效益接近生活型態介入。Acarbose、TZD、GLP1 RA、減重手術皆可降進展。CDC National DPP 為現行公衛框架。

流行病學｜Epidemiology

• T2D 為全球最常見糖尿病型態，佔 ≈ 90%。Pacific Nauru 過去糖尿病罕見、後上升至 ≈ 40% 才略降；Micronesia 仍 23–35%；South Asia 預估 2000–2025 增加 150%。
• IDF 2021 全球盛行 5.36 億 → 2045 推估 7.83 億；中收入國家增幅最大。
• 2021 全球糖尿病健保支出估 9,660 億 USD → 2045 達 1.05 兆。
• 美國 NHANES：成人糖尿病盛行 9.8%（2000）→ 14.3%（2018），未診斷比例 30.7% → 23.3%。族群分布 13.6%（白人）、15.5%（西語裔）、16.7%（非西語裔亞裔）、17.4%（非西語裔黑人）；38% 美國成年人為糖尿病前期。2000 年出生男性終生罹病風險 32.8%、女性 38.5%。
• 併發症與死亡：糖尿病為失明首因，至少 40% ESRD 由糖尿病造成；心臟病與中風風險 2–4×、下肢截肢 ≈ 20×、平均減壽 10 年。雖被列為美國第七死因，因死亡證明僅 35–40% 標示糖尿病故為低估。1990–2010 間美國 MI、stroke、截肢、高血糖危機死亡率下降 ≥ 50%、ESRD 約下降 30%（截肢降幅最大）；近年 ESRD 似又上升、且低收入國家數據缺乏。
• 經濟：全球直接醫療支出近 8,000 億 USD（IDF）；總成本估 1.31 兆 USD 將於 2030 達 2.2 兆。美國 2017 直接醫療 3,270 億 USD；糖尿病患者人均支出為非糖尿病者 2.3×。
• 兒童 T2D：以前 < 2% 兒童糖尿病為 T2D，現在新診斷兒童糖尿病 20–25% 為 T2D（10–19 歲非歐洲族裔最高）。

診斷標準｜Diagnostic Criteria

• 糖尿病診斷依據是高血糖；血糖–視網膜病變的關係為閾值估算之主要 endpoint。
• 三項常用檢驗皆能預測視網膜病變（與腎病變、神經病變、CVD）：
  • Fasting plasma glucose (FPG)。
  • 75 g 口服葡萄糖負荷後 2 小時血糖 (2-hr PG)。
  • HbA₁c。
• 診斷前期分為「糖尿病前期」與「糖尿病」（Table 34.1）：
  • FPG：糖尿病前期 100–125 mg/dL（5.6–6.9 mmol/L）；糖尿病 ≥ 126（≥ 7.0）；空腹定義為 ≥ 8 小時無熱量攝取。
  • 2-hr PG（75 g OGTT）：糖尿病前期 140–199（7.8–11.0）；糖尿病 ≥ 200（≥ 11.1）。
  • 隨機血糖：合併典型症狀且 ≥ 200（≥ 11.1）即可診斷。
  • HbA₁c：糖尿病前期 5.7–6.4%（39–47 mmol/mol）；糖尿病 ≥ 6.5%（≥ 48）；需於認證實驗室。
• HbA₁c 優勢：標準化後變異小（個體內 CV < 2%，FPG 6.4%、2-hr PG 16.7%）、不必空腹、可預測 T2D 進展；但下列情形需注意：紅血球壽命/週轉異常、血紅蛋白變異、晚期 CKD 等。
• OGTT 為研究用途；臨床多以 FPG 異常 + 症狀 + 隨機血糖 ≥ 200 或 HbA₁c 確診，並以同一或不同方法進行確認檢驗。

一般治療策略｜General Approaches to Management

• 過去 20 年完成 T2D 群體層級的轉型：理解疾病軌跡、強調及早診斷、以系統化介入降低併發症。高血糖為微血管併發症（眼、腎、神經）以及（程度較弱）心血管事件的可改變風險因子。
• 圖 34.1（上方）以時序展示 T2D 自然史與三階段干預機會。

公共衛生措施｜Public Health Measures

• 診斷前的介入：教育家庭、推動健康生活型態、限縮不健康食品行銷與分配、辨識早期高血糖（篩檢）。

一般醫療管理｜Primary Care Management

• 糖尿病前期通常不需降糖藥，但其他可改變心血管風險因子需處理。
• 確診 T2D 後：併發症與高血糖嚴重度及暴露時間有關，故越早接近正常越好。初期治療多為強化生活型態 + 藥物治療；標準化簡單方案在診斷後前 10 年最有效。

複雜糖尿病照護｜Complex Diabetes Care

• 病理生理進展使血糖控制日益困難；糖尿病相關與其他疾病負擔增加，限制積極治療的潛在效益。
• 約診斷 10 年後，多數需多種、常為注射型治療；個人化選擇增加；長期效益/風險不明的療法比例上升。專責團隊照護常達最佳結果。

篩檢｜Screening

• T2D 盛行率仍持續上升：人口老化、易感族群成長、肥胖（久坐 + 簡單醣與高加工食品）。
• 美國診斷比例 1990 年代 ≈ 50% → 現約 77%；未診斷者於 < 中年成人尤多，CHD/stroke/PVD 風險約 2× 增加。
• Box 34.1 篩檢條件：BMI ≥ 25 kg/m²（亞洲族 ≥ 23）並具下列任一風險：一等親糖尿病、高風險族群（非洲、拉丁、原住民、亞洲、Pacific Islander）、CVD、HTN（≥ 140/90 或服藥）、HDL < 35、TG > 250、PCOS、不活動、嚴重肥胖或 acanthosis nigricans 等其他胰島素阻抗條件。糖尿病前期年檢一次；GDM 史每 ≥ 3 年；其餘 45 歲開始；正常者每 ≥ 3 年。
• 模型研究：30–45 歲開始全民篩檢、每 3–5 年一次具成本效益。HbA₁c 6.0–6.5% 者 5 年內進展糖尿病風險 25–50%（為 5% 者的 20×）。

介入研究結果｜Interventional Study Results

• UKPDS：新發病 T2D 經 3 個月 diet/exercise 降 HbA₁c 由 9% → 7%；FPG > 108 後隨機分配 conventional 或 intensive；intensive 用 sulfonylurea/insulin 求 FPG < 108、metformin 部分用於 overweight 患者。
• 長期觀察 10 年 + 後續 10 年（Tables 34.2、34.3）：
  • sulfonylurea/insulin 組：HbA₁c 維持比 conventional 低 1%；隨年加重而上升至 8%。微血管事件 ↓ 25%（10 年）、↓ 24%（20 年）；MI ↓ 16%（10 年，p = 0.052）、↓ 15%（20 年，p = 0.014）；總死亡 ↓ 6%（10 年）→ 13%（20 年，p = 0.007）。低血糖需協助率 1–5%/year，最高見於 glyburide。
  • metformin 組（overweight）：糖尿病相關 endpoint ↓ 32% / 21%、微血管 ↓ 29% / 16%（NS）、MI ↓ 39% / 33%、總死亡 ↓ 36% / 27%。
  • 體重變化在 metformin 組最少；sulfonylurea/insulin 組增加。
  • 「Legacy effect」：早期良好控制持續產生效益，可能反映血管組織結構的持久變化。
• Kumamoto study（日本，正常體重 T2D）：HbA₁c 9% vs 7%，6 年區間維持；微血管事件下降，CV 事件趨勢下降但未達顯著。
• 2008 年三項試驗（中老年高 CV 風險族群）：
  • ACCORD：HbA₁c 目標 < 6%；intensive 組總死亡 ↑ 22%。
  • ADVANCE：HbA₁c ≤ 6.5%（以 gliclazide 為主）；無 CV 益處。
  • VADT：HbA₁c < 6%（口服 + insulin）；無 CV 益處。
  • 三者皆無顯著心血管複合 endpoint；多項微血管 endpoint 改善。
• ACCORD 後續分析：強化組死亡集中於「目標 < 6% 但起始較高、追蹤平均仍 > 7%」者；達 < 7% 者無增加死亡。最高三分位「HbA₁c 高於空腹葡萄糖預期」者死亡上升、無 CV 益處；中、低三分位無增死且 ≈ 25% endpoint 改善。
• 指引轉變：強調個別化目標、起始於診斷、優先採用具非降糖益處之新藥。
• meta-analysis：HbA₁c 平均下降 0.9% 對應 nonfatal MI ↓ 17%、CHD ↓ 15%；對 stroke / 全死因死亡無顯著影響。

血糖治療目標｜Glycemic Treatment Targets

• ADA 一般 HbA₁c 目標 < 7%；新發病、預期壽命長、無 CVD 者可更嚴；嚴重低血糖史、預期壽命短、晚期併發症、廣泛共病或經充分治療仍 ≥ 7% 者，可放寬至 7–8% 或更高。ACE 建議 ≤ 6.5%。
• 餐前血糖目標 80–130 mg/dL（4.4–7.2 mmol/L）（ADA）；ACE 建議 < 110。
• 餐後峰值（1–2 hr）目標 < 180 mg/dL（10.0 mmol/L）（ADA）；ACE 為 2 hr < 140，唯多數患者疾病進展後難安全達成。
• 平均血糖 < 154 mg/dL（< 8.6 mmol/L）（依血糖剖面）。
• 高風險者：preprandial NA、PPG NA、HbA₁c 7.0–8.0%。

治療期間血糖監測｜Monitoring of Glucose During Treatment

Hemoglobin A₁c

• 反映前 2–3 個月平均血糖；起始或加強治療時每 ≈ 3 個月測；穩定時 1–2 次/year。
• 限制：與「現在」血糖未必相關；個體差異（紅血球壽命/週轉、血紅蛋白變異、晚期 CKD）；不評估每日變動。
• 「Glycation gap」：HbA₁c 與血糖相差 ≥ 0.3–0.4% 應辨識。

自我血糖監測｜Self-Monitoring of Blood Glucose

• SMBG（毛細血糖試紙）超過 40 年；機台一般準確但日常使用變異需教育。
• 適合對象：T1D、強化 insulin 治療的 T2D、新診斷者；basal insulin 加掛口服藥的滴定需監測早餐前血糖。
• 結果並非總能改善 outcomes（單獨 SMBG 在不少 T2D 試驗未顯示獲益），但結合 self-management 可降 HbA₁c、降併發症。
• 用途：辨識症狀微弱的低血糖（即使重度低血糖在 T2D 罕見，仍可能造成跌倒、認知喪失、改變獨立生活能力）；衛教、評估飲食/運動效果、激勵作用。
• 時序原則：定期變動測試時段（早晨高 vs 晚間高分布因人而異）；控制不佳時先以 premeal 為主，premeal 達 120–130 後再加上 1–2 hr postprandial；新發病或 GDM 可單測餐後。
• STeP trial：每季 3 天 7 點 SMBG → 治療調整頻次與 HbA₁c 改善。
• 工具：可下載資料；患者常忘記攜帶儀器或紀錄；若診間給予重視，患者監測頻次與 HbA₁c 改善正相關。

連續血糖監測｜Continuous Glucose Monitoring

• CGM 取樣皮下組織液，可實時或事後讀；T2D 採用比例日增。
• 對強化 insulin 治療的 T2D 已驗證有益。Basal insulin 滴定中的 HbA₁c 9.1% 患者使用 CGM 可改善控制與 time in range；停用後 ≈ 一半 HbA₁c 改善流失。
• 虛擬照護模式中 CGM 是核心；高使用率與滿意度（95%）。
• Medicare 已給付 T2D + insulin 患者；老年低血糖保護尤關鍵。非 insulin 治療者亦可能受益但成本效益尚未充分評估。
• CGM 提供準確平均血糖（驗證 HbA₁c 或辨識 glycation gap）；圖 34.2 顯示 ambulatory glucose profile 報告。

低血糖｜Hypoglycemia

• ADA 三級分類（Table 34.5）：
  • Level 1（警示值）：< 70 且 ≥ 54 mg/dL（< 3.9, ≥ 3.0 mmol/L）；觸發 counterregulatory hormones（glucagon、epinephrine、norepinephrine、cortisol、GH），無症狀亦重要，需考慮調整治療。
  • Level 2（臨床顯著）：≤ 54 mg/dL（≤ 3.0 mmol/L）；反覆出現會鈍化代償反應與警示症狀（hypoglycemia unawareness），需立即處置。
  • Level 3（嚴重）：心理/生理狀態改變需他人協助；與身體傷害、心血管事件、死亡強相關，部分透過跌倒/心律不整直接致害，部分反映共病、營養不良、衰弱、認知功能減退，呼籲保守化策略並重新檢視照護。

糖尿病自我管理教育與支持｜Diabetes Self-Management Education and Support

• 主要生活型態介入：營養諮詢、運動建議；近年加入心理社會、壓力管理、放鬆、睡眠管理；證據強化、給付逐漸普及。
• DSMES 實證：HbA₁c ↓ 0.45–0.57%；併發症與死亡下降、QOL 改善、成本與糖尿病困擾下降。
• 應於四關鍵時點提供：診斷時、年度評估、出現併發症、生活/醫療轉變。
• 使用率低：商業保險 6.8%、Medicare 第 1 年 5%；提供者對資源缺乏認識為重要因素。
• Box 34.2 DSMES 七要件：實證治療計畫；個別化於個人需求/語言/文化、結構化課程；支持患者與家庭發展態度/信念/技能；核心內容（病理生理、用藥、監測、急慢性併發症、心理健康、特殊情況解決）；於關鍵時點可得；追蹤健康狀態與 QOL；定期品質稽核。
• 團隊組成：醫師 + APP、護理、營養師、運動專家、行為治療師、藥師、足部、其他次專科。心理/認知/適應障礙常被忽略，亦影響治療結果。患者位於團隊中央，文化/信念/食物可得性/語言/經濟皆需納入。
• 非醫療人員（peer/health coach）、群體與線上社群、數位/遠距健康工具皆可貢獻。

醫療營養治療｜Medical Nutrition Therapy

• MNT 為 DSMES 必要組成；理想由 RDN 提供。建議 6 個月內 3–6 次。HbA₁c 下降 0.3–2.0%。
• 在典型肥胖、年長 T2D 族群目標：減重或維持、血糖控制、足夠營養、降血壓與血脂以降 CV 風險。
• 個別化評估：每日餐次與時間、是否常漏餐、健康飲食的主要挑戰、家人是否同食、飲料種類、酒精量。
• 飲食習慣審視：果汁、即食穀片等高 GI 食物；「低碳」高脂或「低脂」高碳食物；晚餐到睡前的零食、週末過量。教導 portion control、烹調方式（油炸 vs 烤）、餐次間距、mindful eating。注意食物不安全（food insecurity）與高 HbA₁c 的關聯。
• 結構化生活型態方案可帶 5–7% 體重下降並降糖尿病風險。減重 5% 帶代謝益處比較一致；> 15% 體重下降者 86% HbA₁c < 6.5%；< 5% 者 HbA₁c 下降不顯著。
• 巨量營養素分布並無理想模式：減總熱量與維持比成份重要。碳水化合物對血糖最關鍵；T2D 多採餐前 insulin 者用 carb counting；不用 insulin 者亦需保持碳水穩定。Plate method、carb exchange、portion control 均可。
• T2D 中 β 細胞對 glucose 的立即反應消失，但第二期 insulin 分泌仍由 amino acid 與 fatty acid 驅動，故每餐含蛋白質與脂肪可緩衝 PPG。
• 低碳水/生酮飲食可降 PPG 與 HbA₁c，但部分益處可能由減重而來；長期遵守困難；空腹血糖可能反而升高。Glycemic index 在計畫中難用，研究結果不一；辨識個人飲食中高 GI 食物可能有幫助。SMBG/CGM 可確認食物對血糖之影響。

身體活動與運動｜Physical Activity and Exercise

• 運動：規律有氧（每週 ≥ 150 min 中等強度，≥ 3 天，連續無 ≥ 2 天空檔）、阻力訓練 ≥ 2 次/週、避免長時間久坐。
• T2D 運動可改善 HbA₁c、insulin 阻抗、體適能、心血管風險因子；強度與量需個別化；考量併發症（PVD、retinopathy、CKD）。
• 對於 sulfonylurea/insulin 患者，運動前後監測 SMBG 並可能調整劑量；隨身碳水化合物備用。

心理社會需求｜Addressing Psychosocial Needs

• 糖尿病困擾、憂鬱、焦慮、進食障礙、認知功能下降皆常見且影響治療成果。
• 建議在診斷時與後續評估，尤其在 HbA₁c 控制不佳、出現併發症、低血糖、重大生活轉變時。
• 與心理衛生、社工、行為醫學整合服務。

降糖藥物治療｜Glucose-Lowering Pharmacotherapy

• 1995 後 T2D 治療因多新類別藥物加入而大幅轉型；分類已超越過去「改善敏感性 vs 增加 insulin」二分。Table 34.8 概述各類降糖藥物的給藥途徑、機轉、對 fasting/PPG/體重/BP/CV/CKD 之影響。

口服藥物｜Oral Agents

• Table 34.9 總結臨床特性、劑量、禁忌、不良反應與 HbA₁c 下降程度。

雙胍類｜Biguanides

• Metformin：自 1970 年代 phenformin 撤市後成為唯一可用 biguanide。
• 主要作用：抑制肝糖製造（gluconeogenesis）；對周邊組織胰島素敏感性的改善較不一致；機轉仍未完全明朗。
  • 活化 AMPK（細胞能量耗竭信號）、抑制 mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase。
  • 大部分作用可能透過腸黏膜接觸引發神經/激素信號至腦與其他組織；可影響 microbiome、增加 GLP1 釋放。
• 劑型：500–2000 mg/day 線性增加療效與胃腸副作用；2550 mg/day 不再增加效益；通常 BID 起始 500 mg；ER 製劑減少上消化道症狀但可能增腹瀉。HbA₁c 下降 1.0–2.0%。
• 安全性：不增加 insulin 故不致低血壙；最常見胃腸不適（≈ 1/3 早期患者）；≈ 5% 即使 500 mg 也無法耐受；多伴隨體重微減或不增。
• Lactic acidosis：罕見，幾乎只見於本身高風險者。Metformin 完全由腎排除：
  • 啟用前測 eGFR；eGFR < 45 不建議啟動；< 30 禁用；治療中 eGFR < 45 考慮減量、< 30 停藥。
  • 肝功能不全或酗酒禁用。
  • 部分患者出現 vit B₁₂ 缺乏（可能加重 PN），可補充 1000 μg/d 或定期監測。
• 證據：UKPDS 過重組 metformin → MI ↓ 39%、總死亡 ↓ 36%（10 年）；20 年仍維持 33% / 27%。雖樣本較小但其他研究支持其保護效應；伴隨輕度 LDL、TG、BP 與 procoagulant 因子改善。
• 建議：所有 T2D 患者於診斷時即可啟動 metformin（無禁忌）；可於糖尿病前期延緩進展，HbA₁c < 6.5% 時無須停藥。

胰島素分泌促進劑｜Insulin Secretagogues

• 結合 SUR1（KATP 通道亞單位於胰島 β 細胞表面）→ 通道關閉 → 膜去極化 → L-type Ca²⁺ channel 開啟 → Ca²⁺ 上升 → insulin 分泌。
• 任何 secretagogue 第一次給藥可不依葡萄糖直接觸發 insulin 分泌；持續 SUR1 占據後此直接效應減弱，葡萄糖依賴性 potentiation 持續。
• 不同藥物的藥動、結合特性、清除路徑造成作用時間與低血糖風險不同。

磺醯基脲類｜Sulfonylureas

• 早期 T2D（β 細胞功能尚保留）有效；自 1950 年代起使用；目前以 glimepiride、ER glipizide、ER gliclazide 為首選。
• 長效類藥物：單次給藥作用長，可一日一次；連續 SUR1 占據限制非依葡萄糖的 insulin 分泌但仍 potentiate 葡萄糖依賴性 basal insulin secretion；主要降空腹血糖、對 PPG 影響小、低血糖風險相對低。腎功能下降對其低血糖風險直接影響較少；chlorpropamide 例外（純腎排泄、CKD 易致嚴重低血糖，目前少用）。
• 短效類：標準 glipizide、glyburide BID 與長效效果類似但 PPG 影響大、白天進食減少時可低血糖。Glyburide 有活性代謝物腎排泄、低血糖風險最高。
• 心血管疑慮：SUR2（血管/心肌 KATP）結合可能影響 ischemic preconditioning；確認於 tolbutamide、glyburide，glimepiride/glipizide/gliclazide 較不明顯。
• 流行病學與試驗：ADVANCE（ER gliclazide）、UKPDS、CAROLINA（glimepiride vs linagliptin）皆未顯示 MACE 增加；對總死亡之影響有疑慮可能反映其他藥物之保護效應。美國使用率近 20 年下降 40%。
• 啟動建議：以 ≤ 1/4 最大劑量起始；如 glimepiride 0.5–1 mg、ER glipizide 2.5 mg；常合併 metformin 已足；高劑量增益有限。
• 缺點：低血糖、體重小幅增加、與其他藥物相比效力衰退較快（glyburide 最明顯）；老人與 CKD 患者特別關注。Meta-analysis 顯示骨折較 metformin 多 25%（與 TZD 相當）。

速效胰島素分泌促進劑｜Glinides

• Repaglinide：meglitinide 家族，半衰期短，與 SUR1 結合於不同位點，吸收快、在胰島素分泌的刺激較短而強；適合餐時給藥；對空腹血糖仍有些效應；劑量 0.5–4 mg/餐；高劑量增益有限。
• Nateglinide：phenylalanine 衍生物，作用更快更短；專一降 PPG，對空腹血糖影響微小；HbA₁c 下降比 repaglinide 小；適用於早期或合併其他控制空腹血糖之藥物；劑量 60–120 mg/餐。
• 對 SUR2 結合少，理論上心血管風險較低；HbA₁c 改善與 sulfonylurea 相近（repaglinide）或較弱（nateglinide）；因每餐多次給藥與成本，使用有限。

噻唑啶二酮類｜Thiazolidinediones

• 1997 年 troglitazone 首批，因肝毒性 2000 年退市；現可用 pioglitazone、rosiglitazone。因副作用顧慮使用偏少。
• 結合 PPAR 核轉錄因子 → 多下游效應；數週–月慢慢改善血糖、改善 insulin 阻抗、降 free fatty acid。
• Pioglitazone 對 NASH 有正效益（其餘治療有限）。Pioglitazone vs rosiglitazone：脂質效應不同——pioglitazone TG ↓ ≈ 20%、HDL 與 LDL particle size 改善；rosiglitazone TG ↑ ≈ 5%、LDL particle 數增加但 size 改善。
• 心血管：早期生理觀察支持保護（IMT、內皮功能、血脂、血壓、纖溶/凝血改善）。
  • PROactive（pioglitazone 45 mg vs placebo，5238 人 T2D + 巨血管疾病）：主要 endpoint 不顯著，次要 CV composite ↓ 16%（marginally）；獲益被體重增加與心衰竭抵消。
  • 非糖尿病、近期缺血性中風/TIA 患者，pioglitazone 降後續 stroke/MI（隨機對照）。
  • RECORD（rosiglitazone 加 metformin 或 SU）：CV 住院/死亡無差別；其後 meta-analysis 引發 MI 風險爭議，使 rosiglitazone 使用降低。
• ADOPT 試驗：早期 T2D，rosiglitazone 二次性血糖失敗速率比 metformin、glyburide 慢；機轉是否為 β 細胞直接效益或持續降阻抗未明。
• 不良反應：
  • 體重增加（ECF 累積 + 皮下脂肪增、內臟/肝/肌內脂肪降；於 NASH 有益）；應加強生活型態以限制增重。
  • 水腫：使用 insulin 者與既有水腫者最易發生；衛教自我評估 pretibial edema；可加 thiazide、spironolactone、loop diuretic；嚴重水腫/HF 時停藥。PROactive、RECORD 中大劑量 TZD 增加 ≈ 2% HF 入院。
  • Macular edema：報告不一。
  • 骨折：藥物流行病學與試驗皆顯示停經後女性遠端骨折增加；腰椎 BMD 亦可能下降；機轉為 PPARγ 活化轉移幹細胞至 adipocyte lineage。處方前評估骨折風險與 BMD（女性尤需）。
  • 膀胱癌（pioglitazone）：證據不一致，整體絕對風險低；有膀胱癌史時避用。
• 起始：pioglitazone 15 mg qd，3 個月後評估；無顯著水腫且療效不足可加至 30 mg；45 mg 較難耐受。

DPP4 抑制劑｜DPP4 Inhibitors

• 機轉：阻斷 DPP4 對 GLP1 之失活 → 內生 GLP1 升 ≈ 2× → glucose-dependent insulin 分泌增加、抑 basal/PPG glucagon；不影響飽足或胃排空。
• 主要降空腹血糖；HbA₁c ↓ 0.5–1.0%；體重中性、合併 metformin 不致低血糖。
• 五種藥物：sitagliptin、vildagliptin、saxagliptin、linagliptin、alogliptin；耐受性良好（adverse profile 與安慰劑近似）。
• 風險：postmarketing pancreatitis（有 pancreatitis 史者禁用）；CVOT 中 saxagliptin 增加 HF 住院、alogliptin 數值不對稱；sitagliptin 無此訊號；嚴重過敏報告罕見。
• 劑量：linagliptin 為單一劑型；其他多為最大劑量，CKD 第 3 期以上需減量；linagliptin 無腎調整。
• 優勢：體重中性、不致低血糖、廣泛適用、易用；缺點：降糖力較弱、依賴 β 細胞功能。

α-葡萄糖苷酶抑制劑｜α-Glucosidase Inhibitors

• 抑制小腸刷狀緣 α-glucosidase → 碳水化合物吸收延後分布更遠端 → 降 PPG。
• 美國可用：acarbose、miglitol；其他國家：voglibose。
• 限制：每餐前服用、脹氣常見、降糖力有限；好處：不增重、不低血糖；acarbose 有 CV outcome 改善的部分證據。
• 起始：1/4 最大劑量、每日一次，數週–月內慢慢加量加頻率以提升耐受。

SGLT 抑制劑｜Sodium-Glucose Transporter Inhibitors

• 機轉：腎小管葡萄糖再吸收主要由 SGLT2（高容量/低親和力，90%）負責；SGLT1（低容量/高親和力，10%）主要在腸道。家族性 SGLT2 基因突變者可日漏 170 g 葡萄糖、肥胖/糖尿病少且無腎傷害。
• 阻斷 SGLT2：降 fasting/PPG，HbA₁c ↓ 0.5–1.0%；藉糖尿伴鈉排出降 BP、減重（26 週多 2–3 kg vs placebo），改善 NAFLD（部分由減重）。
• 美國四款：canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin、ertugliflozin；其他：sotagliflozin（亦阻 SGLT1）。
• CV/腎益處（Table 34.10）：
  • EMPA-REG OUTCOME（empagliflozin、高 CV 風險 T2D）：總死亡 ↓ 32%、CV 死亡 ↓ 38%、HF 住院 ↓ 35%；對既存腎疾改善。
  • CANVAS（canagliflozin）：CV 益處類似但較不顯著。
  • DECLARE-TIMI 58（dapagliflozin）：CV 死亡與 HF 住院降低。
  • CREDENCE（canagliflozin、糖尿病腎病）：CV 與 renal endpoint 益處。
  • VERTIS-CV（ertugliflozin）：未顯示同等益處。
  • 一致最強的訊號為 HF 住院下降。
• 群體擴展：dapagliflozin、empagliflozin 已 FDA 批准用於有/無糖尿病的 HF；canagliflozin 限糖尿病者。CKD 保護於有/無糖尿病、有/無心臟病皆可見。
• 不良反應：
  • 泌尿頻率、生殖道感染（女性 ≥ 10–15% 念珠菌感染）、UTI 偶發、脫水。
  • canagliflozin 在 CVOT 增下肢截肢；其他藥物是否同樣不確定，需評估截肢史等風險因子。
  • 骨質：理論顧慮、多數試驗未證實骨折增加。
  • euglycemic DKA：血糖未明顯升高即可發生；可能因脫水、glucagon 上升、糖尿引起空腹下加速 gluconeogenesis；老年、代謝壓力、低碳水攝取為風險因子；持續嘔吐、噁心或不適 → 即使血糖正常仍應驗 ketones。
  • Dapagliflozin 有膀胱癌警告（早期試驗膀胱癌不平衡，但其他類藥不見）。
• 啟動限制：eGFR < 45 不建議啟動降糖；對心腎益處在較低 eGFR 仍可見；需良好水分；有急性 AKI 報告。
• 機轉推測：血糖、BP、體重控制 + 體液平衡 + 抑交感 + 心肌酮體燃料增加等。

Colesevelam（膽酸結合劑）

• 第二代膽酸結合劑；T2D 中 HbA₁c ↓ ≈ 0.5%、LDL ↓ ≈ 15%、HDL 變化微；TG 可上升 5–20%（高 TG 患者避用）。
• 胃腸副作用 ≥ 10%，但少導致停藥；機轉未明。

Bromocriptine（多巴胺 agonist）

• 早晨醒後 2 小時內速釋型 bromocriptine：建立中樞多巴胺早晨高峰以改善 insulin 敏感性。
• 副作用：噁心 ≈ 30%（高劑量時 ≈ 10% 停藥）；HbA₁c 下降一般輕微，最高 1.2%。1 年安全性研究 CV outcome 改善 40% vs placebo；高劑量 insulin 下血糖控制不佳者亦顯效益。但臨床採用少。

注射劑｜Glucose-Lowering Agents Administered by Injection

• 多數為皮下注射；未來吸入、舌下、鼻噴等形式可能擴展（如 oral semaglutide）。教育與支持需求高於口服；筆型裝置、細針、長效藥物提升便利性。

胰島素｜Insulins

• 自 1920 年代供應；T1D 必需、T2D 主流之一。皮下注射補充 basal（調肝糖製造）與 prandial（抑肝糖製造、增加肌肉/脂肪攝取）需求。
• 現多為重組人類 insulin 或合成 analog。Biosimilar 已陸續上市，FDA 標示「interchangeable」者（如 glargine-yfgn）藥師可替換。

長效 insulin｜Long-Acting Insulins

• NPH（人類）：起效 1–2 hr、peak 4–8 hr、duration 12–16 hr；qhs 或 BID（早餐前 + 睡前）。
• Detemir：fatty acid 共價鏈結延緩吸收與清除；duration 比 NPH 略長且更穩定；多需 BID；T2D 加 detemir 為 basal 同時口服藥可達 ≈ 40% 患者一日一次。
• Glargine U-100：酸性可溶、注射後組織中性化沉澱；多 24 hr basal effect、低 peak-to-trough 變異；低血糖風險低於 NPH；qd 早餐前或睡前。
• Glargine U-300、Degludec：qd；degludec 同時延緩吸收與清除，U-300 主要影響吸收；低血糖風險再降，特別於低劑量者與既往低血糖者。
• Icodec（研發中、未 FDA 批准）：每週一次、半衰期 1 週。

短效 insulin｜Short-Acting Insulins

• Regular：起效 30 min、peak 2–4 hr、duration 6–8 hr；高劑量更長。
• Lispro、Aspart、Glulisine：起效 5–15 min、peak ≈ 1 hr、duration ≈ 4 hr。
• Faster aspart (Fiasp)：含 nicotinamide 加速吸收；Ultrarapid lispro (Lyumjev)：含 treprostinil + citrate；皆減 PPG 但 T2D HbA₁c 改善未顯。
• U-500 regular：高度阻抗者；起效延後、作用延長；BID/TID 或 pump 使用；筆型可得；GLP1 RA 應用後使用減少。
• 吸入型 (Afrezza, Technosphere)：peak 30 min、t_max ≈ 10 min（最快）；duration 90–180 min；asthma/COPD 禁用；活動性肺癌、吸菸者警告；起始/6 月/年度肺功能；劑量 4/8/12 U 限制大。

預混 insulin｜Premixed Insulins

• 70/30、50/50 NPH+regular；75/25、50/50 NPL+lispro；70/30 NPA+aspart；單峰 4–6 hr 後注射。
• 比 basal insulin 控糖更佳但低血糖較多。

Human vs Analog Insulin

• T1D 中 analog 益處明確；T2D 證據較弱、爭議多。Analog 低血糖較少，但 T2D 嚴重低血糖絕對風險僅 T1D 的 1/3–1/10；夜間低血糖（尤其老人）可能未察。專業 blinded CGM 與個人 CGM 在 basal-bolus 方案中可協助。Analog 列表價與自付高於 human。Allergic 反應、lipoatrophy、lipohypertrophy 罕見。

胰島素遞送裝置｜Insulin Delivery Devices

• 細針/筆針更舒適；筆型 U-300 glargine 最大 160 U、U-200 degludec 大劑量適用。
• Pump：T2D 中採用低（成本效益不足）；U-500 regular pump 比 TID 注射降 HbA₁c 多、用量低，但低血糖與體重無差。
• Smart pen：智慧計算、記錄；筆蓋具劑量記錄可降漏 / 重複劑量。

GLP1 受體促效劑｜GLP1 Receptor Agonists

• 機轉：potentiate glucose-dependent insulin secretion、抑 PPG glucagon、延胃排空、增飽足。
• Table 34.12 清單：分短效與長效。

短效 GLP1 RA

• Exenatide (Byetta)：來自 Gila monster 唾液 exendin-4，與 GLP1 53% 同源；DPP4 較不易降解。SC 後 peak ≈ 2 hr、duration < 6 hr；BID 早晚餐前 → HbA₁c ↓ ≈ 1.0%、降 PPG、減重 2–4 kg、輕度 BP/lipid 改善；惡心 ≤ 50%（多輕中度、隨時間減輕）、≈ 5% 因此停藥。腎清除：eGFR < 30 禁用。
• Lixisenatide (Adlyxin)：作用稍長；qd 早餐前；降日間 PPG，夜間影響少；起始低劑量加成。

長效 GLP1 RA

• 包括 liraglutide（qd）、ER exenatide、dulaglutide、semaglutide（皆 qw）；albiglutide 於美國未售；efpeglenatide 研發中。
• 比短效 HbA₁c 降幅大、空腹影響強；對 PPG 影響較小；GI 副作用較少。Semaglutide 與 dulaglutide 比，semaglutide 略勝；dulaglutide 3.0、4.5 mg、semaglutide 2.0 mg 已批准。
• 減重一致；liraglutide 3.0、semaglutide 2.4 已批准減重適應症。
• CVOT（Table 34.13）：
  • LEADER（liraglutide）：CV composite ↓ 13%、CV 死亡 ↓ 22%、總死亡 ↓ 15%、albuminuria 進展 ↓ 26%。
  • SUSTAIN-6（semaglutide）：CV composite ↓ 26%、renal endpoints 下降；總死亡無差；retinopathy 進展信號（與快速降糖有關）。
  • REWIND（dulaglutide）、HARMONY（albiglutide）等亦顯示益處；populations 與設計差異造成異質性。
  • 短效 GLP1 RA 未顯示心血管益處。
  • LEADER、SUSTAIN-6 未顯示 HF 住院降低。
• 副作用：噁心、腹瀉（短效相較 HbA₁c 下降的比例噁心更多；長效則為劑量相關）；低血糖非直接效應，但合併 secretagogue 或 insulin 時應減量（secretagogue 減至最低、insulin 減 20% 除非 HbA₁c > 8%）。
• 安全性顧慮：
  • 胰臟炎：postmarketing 報告、未證明因果；可能與膽石伴隨減重有關；CVOT meta 顯示 GLP1 RA 不增加，DPP4i 反而增加風險。Pancreatitis 史者避用。
  • 腎：exenatide 外其他在不同 eGFR 安全；急性腎衰報告（多伴持續嘔吐、脫水、azotemia）；建議若噁心、嘔吐、腹痛超過數小時，應停藥並就醫；超過 4 hr 無法保留水分需求醫。
  • retinopathy：SUSTAIN-6 中 semaglutide 信號；後續 meta 顯示為快速降糖暫時性效應。
  • Medullary thyroid carcinoma：人體無訊號，齧齒動物試驗有；個人或家族 MTC 史者避用。

GLP1 oral 例外

• 注射型自 2004 進入美國市場；oral semaglutide（含 SNAC 鈉鹽 N-(8-[2-hydroxybenzoyl] amino) caprylate）2019 FDA 批准；3、7、14 mg 錠，餐前 ≥ 30 min、≤ 4 oz 水、避其他藥物。劑量較大但 HbA₁c 下降與減重與其他 GLP1 RA 相當（除注射 semaglutide 外）。

GIP/GLP1 雙受體 agonist｜Tirzepatide

• GIP（42 aa，小腸 K cells，受碳水化合物與脂肪刺激）增 insulin 合成/分泌、glucagon 分泌、cell proliferation；對食物攝取下降同時降惡心。早期 GIP 單獨臨床效益不彰。
• Tirzepatide 為 GLP1+GIP 受體單分子；2022 FDA 核准；vs semaglutide 1 mg：tirzepatide 5/10/15 mg 皆優；15 mg HbA₁c ↓ 2.3%（baseline 8.3%）、46% 降至 5.7%；> 10% 體重下降達 57%（vs 24%）；副作用類型相似。CVOT 未完成；高價是限制。

Amylin 受體 agonist

• Amylin 與 insulin 共同分泌；T1D/T2D 皆有缺乏。促飽足、降胃排空、抑 inappropriate glucagon（葡萄糖依賴）；與 insulin 協同調節血糖外觀速率。
• Pramlintide (Symlin)：可溶性類比，餐前 SC；T1D/T2D 用 basal+prandial insulin 者；HbA₁c ↓ 0.5–0.7%、體重略減；mild/moderate 噁心隨時間減輕；起始 60 μg → 1–2 週內升 120 μg；mealtime insulin 減 50% 以避免低血糖；不可與需快速吸收口服藥同時（前 1 hr 或後 2 hr）。

治療的實務面向｜Practical Aspects of Treatment

團隊取向｜A Team Approach

• 多元決策、個別差異與時序變化使團隊照護成為必要：護理、營養、藥師、教育者、醫師（具糖尿病經驗）；配合心臟、腎臟、眼科、足科次專科。
• 介入時點：診斷時、需注射或裝置時、發生重大糖尿病問題（嚴重低血糖、酮酸中毒、反覆住院）。

辨識病理生理子群｜Identifying Pathophysiologic Subgroups

成人潛伏型自體免疫糖尿病｜LADA

• 約 12% 成人診斷糖尿病屬於此類；β 細胞耗損常較慢、診斷常不確定。
• 常非肥胖、可能伴其他自體免疫疾病或家族史；anti-GAD 或 islet cell antibody 支持但陰性不排除。
• insulin 為主治療；早期 insulin 可能延 β 細胞功能、避高血糖暴露；SGLT2i 與 GLP1 RA 是否用於 LADA 因其 CV/腎益處仍評估中（DKA 顧慮，尤其 β 細胞耗損嚴重者）。

胰臟性糖尿病｜Pancreatic Diabetes（type 3c）

• 主因：急/慢性胰臟炎、胰臟切除（癌或胰臟炎）、hemochromatosis、CF。
• 共通特徵：明顯 insulin 分泌不足、PPG 高；同時 glucagon、PP、incretin 反應均下降；可能比 T1D 血糖更不穩。
• 需 insulin（常 basal+prandial）。

單基因型糖尿病｜Monogenic Diabetes

• 1–2% 新診斷成人；自體顯性、外顯率高；genetic testing 為精準醫療範例。
• GCK-MODY：β 細胞葡萄糖感應變異；輕度空腹高血糖（FPG 100–140、HbA₁c 5.6–7.8%）、不進展、無組織傷害；多在 GDM 篩檢中察覺；無需治療。
• HNF1A-MODY（最常見）：成人進展性高血糖、PPG > 空腹；對 sulfonylurea 反應極佳、效益持久；HNF4α 突變亦同類反應。

標準化 vs 個別化策略｜Standardized Versus Personalized Tactics

• 排除上述子群後仍稱 T2D；起始仍以標準化算法為主，再個別化。
• 患者宜參與決策；指引隨 SGLT2i、GLP1 RA 證據演化（圖 34.3）。

標準化初始治療策略｜A Standardized Initial Therapeutic Approach

• 長期管理核心：持續再評估血糖型態與 HbA₁c；以最簡單規格、最低劑量、最少藥物達成最佳控制。
• 5 年後多數需 ≥ 2 種藥物；早期傾向加藥而非取代。

Metformin

• 一般考量為腎功能足夠 T2D 之首選 + diet/exercise/DSMES。
• 可用於糖尿病前期延緩進展；HbA₁c < 6.5% 仍可繼續；CV 益處與 SGLT2i、GLP1 RA 類似可能要多年才顯現。
• 已知 ASCVD/CKD 者，是否以 SGLT2i/GLP1 RA 為一線仍有爭議；多數患者診斷時尚無這些併發症。
• 不耐或禁忌或 3–6 個月內反應不足 → 取代或加：SGLT2i、GLP1 RA、SU、TZD、DPP4i、basal insulin、tirzepatide。雙藥（metformin + 任一）多可維持目標 5–10 年。

階梯式合併治療：口服藥或 basal insulin｜Stepwise Combination Therapy

• 主流組合作用相加；半最大劑量已可達 > 一半最大效果且副作用較少。
• 例：metformin 500 mg BID + glimepiride 1 mg/d 多優於單藥滿劑量；若 metformin 已 2000 mg 且良好耐受，加第二藥不需減 metformin（除非腎功能下降）。
• basal insulin 加入時可繼續 metformin、SU 以維持控糖、降 insulin 劑量與低血糖風險。
• ORIGIN trial（圖 34.4）：dysglycemia 或新 T2D + 高 CV 風險；隨機 glargine 為主 vs 漸進口服藥；雙組 5 年內維持 HbA₁c ≈ 6.5%；除 glargine 組低血糖較多、進展糖尿病較少外無 outcome 差異。
• GRADE study（5047 人，Black ≈ 20%、Hispanic ≈ 20%；HbA₁c 6.8–8.5%）：metformin 加 glimepiride、glargine、sitagliptin、liraglutide。
  • HbA₁c < 7% 維持時間：liraglutide ≈ glargine > glimepiride ≈ sitagliptin；sitagliptin 在 HbA₁c ≥ 7.8% 最弱。
  • liraglutide GI 副作用較多，整體 AE 相近；嚴重低血糖以 glimepiride 較多。
  • 體重增加：glimepiride、glargine 較多。
  • 微血管 outcome 無差別；SGLT2i 未納入。

治療個別化考量｜Considerations in Personalizing Therapy

• 任何類別藥物均可能成為第二線；理由與選擇應與患者討論。

Sulfonylurea 以外的口服藥與非 insulin 注射劑｜Oral Agents Beyond Sulfonylureas and Injected Therapies Other Than Insulin

• DPP4i、TZD（pioglitazone）、長效 GLP1 RA 常與 metformin 合併。
  • DPP4i 降糖力小於 SU 但低血糖少、症狀少；fixed-dose combo 簡化處方。
  • Pioglitazone 變異大、可增重水腫，但改善周邊敏感性、降肝脂；NASH 多以 45 mg 研究，常處方較低劑量。
• GLP1 RA 注射型在 GRADE 與 basal insulin 等效；qw 長效 GLP1 RA 一般優於 liraglutide。減重、低低血糖；高 CV 風險者優於 insulin。GI 為主要副作用；qw 提升便利與依從。Oral semaglutide 為替代選項。
• 啟動 GLP1 RA 時應停 DPP4i（機轉相似）。
• Basal insulin + GLP1 RA 固定組合可作初始注射；劑量選擇與滴定需專業。
• ASCVD（尤其 HF）患者：早用 SGLT2i；其降糖力中等。

Basal Insulin

• 唯一必須個別化的類別；生理與行為皆驅動；basal insulin 失效後再 basal-bolus 為標準；clinical inertia 是延遲加藥的主因。
• 劑量範圍 10–200 U/d；起始 10 U 或 0.1–0.2 U/kg；以 SMBG/CGM 早餐前血糖為標的滴定（每週 2–4 U 或每日 1 U）。
• 多數需 0.4–0.5 U/kg；初期 fasting 目標 ≤ 100 mg/dL 多可達且低血糖少；HbA₁c > 8% 開始者初目標 < 120 mg/dL 較安全。
• patient-directed titration 安全有效；圖 34.5 NPH vs glargine 在 1–2 oral agent 下加 basal 的反應；12 週後 fasting 多穩定，HbA₁c 略落後。
• HbA₁c 仍未達目標即使 basal 妥善滴定 → 處理 PPG。

處理餐後高血糖｜Treating Postprandial Hyperglycemia

• 未治療 T2D 高血糖暴露多源於 basal 而非 PPG，HbA₁c > 8.0% 時尤明顯。
• 多數降糖藥對 basal 強於 PPG；初期介入後殘餘暴露多為 PPG；β 細胞功能下降後 PPG 漸升、HbA₁c 維持目標漸難。
• 早餐後 PPG 增最大；最高 PPG 出現於晚餐後。10 年後常需個別化的 PPG 治療。
• 飲食策略：少量多餐、選擇低 GI、低快速吸收食物。
• 短效 secretagogue：多次日小劑量降 PPG。
• AGI 對 PPG 顯著有效但 GI 副作用限制。
• 短效 insulin（最有效）：1 餐 4 U 或 10% basal 起步；12 週內 1–2 U 或 10–15% 雙週滴定，目標前一餐前血糖近 120（80–130）；總日劑量常需 > 1 U/kg；basal 通常不分二劑；CGM 適用於 ≥ 3 注射/d。
• 取代/補強：以 GLP1 RA 加 basal 而非加 prandial insulin 為偏好（除非已使用 GLP1 RA）；短效 GLP1 RA 對 PPG 較強，但長效仍可能與加 prandial insulin 的整體效力相近，並少低血糖、少體重增加。
• 「Overbasalization」：HbA₁c < 8% 仍持續加 basal → 夜間低血糖；加新藥時 basal 降量為宜。

治療個別化選擇實例｜Examples of Personalized Choices of Therapy

心血管風險最低化｜Minimizing Cardiovascular Risks

• Metformin 為基礎（CV 益處可能多年顯現）；2008 年起 CVOT 要求帶來 GLP1 RA 與 SGLT2i 的明確 CV 益處（已知 ASCVD 或極高風險者）。
• 對既有 ASCVD（無 HF）：兩類皆可；GLP1 RA HbA₁c 下降較多、可能對 stroke 與 MALE 有獨特益處。
• 對 HF（特別 HFrEF）：SGLT2i 為首選。

減緩腎病進展｜Reducing Progression of Kidney Disease

• T2D 30–40% 有 CKD；ESRD 全球持續上升。
• ACEi/ARB 為基礎；finerenone（MR antagonist）可延腎功能下降。
• SGLT2i 顯示最大益處：albuminuria、Cr 加倍、40% eGFR 下降、ESRD、死亡之 composite 改善 30–50%；於 CKD 不論糖尿病有無皆顯效益；雖降糖力隨 eGFR 下降，CV/腎益處跨 baseline eGFR 維持。
• GLP1 RA 也有腎益處但程度小於 SGLT2i。

低血糖最少化｜Minimizing Hypoglycemia

• 老人、長期糖尿病、認知功能下降、腎病 → 跌倒、傷害風險高；恐懼低血糖造成 inertia 與依從不佳；嚴重低血糖史為強風險因子。
• 低風險選項：metformin 單用、DPP4i、GLP1 RA、SGLT2i、GIP/GLP1 dual、TZD。需 insulin 時新型長效降風險最低；嚴重低血糖史可放寬 HbA₁c 目標至 7–8% 或更高。

體重增加最少化｜Minimizing Weight Gain

• 強調 diet/exercise + metformin；二線可選 GLP1 RA、GIP/GLP1 dual、SGLT2i。
• 減重排序（藥物）：tirzepatide > 長效 GLP1 RA（特別 semaglutide）> SGLT2i。
• 減重手術益處可能大於藥物（見 Ch40），但超出本章範圍。
• SU、pioglitazone、prandial insulin 因增重而不優先；basal insulin 比 prandial 增重少。

成本最少化｜Minimizing Costs

• 對開發中國家或保險不足者，藥費限制是治療成敗關鍵。
• 最便宜：metformin、SU、pioglitazone、AGI、human insulin。
• 美國 ReliOn 為品牌 human regular/NPH/70-30，list price ≈ analog 的 10%；human insulin 治療 T2D 仍可行但需 BID NPH、固定餐次、HbA₁c 目標可放寬至 7.5–8.0% 以避低血糖。WHO 對低資源環境採此原則。

臨床管理特殊狀況｜Special Situations in Clinical Management

診斷時嚴重高血糖｜Severe Hyperglycemia at Diagnosis

• 嚴重脫水、酸中毒、心智改變、共病重 → 入院 IV 液體 + insulin；部分恢復者經治療後可僅靠生活型態維持，可能屬 ketosis-prone diabetes。
• HbA₁c > 10%、隨機血糖 > 300 或具 catabolic 症狀但無酸中毒：注意是否大量含糖飲料；多數建議起始 insulin。2–4 週積極降糖達近正常後，HbA₁c < 6.5–7% 可維持 ≥ 1 年（即使停藥）；可作為「逆轉 glucolipotoxicity」proof of principle，但未普及為標準。
• 高 HbA₁c 者亦可雙/三藥起步（含 basal insulin）；單藥+多藥比達標一致性與耐久性更佳。
• 急診 SU 起步亦顯效益；GLP1 RA 雖長期有用但 GI 與緩慢滴定使其在重度高血糖起步較不理想。
• HbA₁c > 9% 且有 retinopathy → 6 個月內漸降至 < 7%（避免快降致 retinopathy/PN 惡化）；其後至少維持 metformin。

兒童與青少年 T2D｜Type 2 Diabetes in Youth

• 隨肥胖增加，少於 20 歲發病增多（弱勢族裔顯著）；某些區域兒童 T2D 接近 T1D 發生率。
• 病理：嚴重 insulin 阻抗 + 初期高 insulin 分泌 → β 細胞功能快速下降，metformin 無法延緩。
• 強調飲食/運動，家庭參與；多數目標 HbA₁c < 7%。
• 起始：metformin；FPG > 250 或 HbA₁c > 8.5% → 加 basal insulin；酸中毒或重症狀 → basal-bolus。
• liraglutide ≥ 10 歲已批准 add-on；qw GLP1 RA 在此族群尚 off-label。
• 早期成年期併發症風險高，應從一開始注重併發症預防。

妊娠｜Pregnancy

• 詳細管理見其他章節。GD 後 50–70% 在 15–25 年內出現 T2D（風險增 10–18×）；定期 1–3 年驗血糖/HbA₁c。
• GD 對母嬰皆有立即風險（複雜分娩、新生兒併發症）；子代日後肥胖/T2D 風險上升，可由良好血糖控制減弱。
• 育齡 T2D 婦女：preconception planning（妊娠前 10 週控糖以降胎兒畸形）；目標 fasting < 95、1-hr PPG < 140、2-hr PPG < 120、HbA₁c < 6.0%。
• 主要 insulin；metformin 與 sulfonylurea（glyburide）有時使用但安全性疑慮（SU 尤甚）；既存 T2D 多建議 insulin。

第 2 型糖尿病的預防｜Preventing Type 2 Diabetes Mellitus

• 隨機試驗：生活型態介入降進展風險 30–60%（3–5 年），效益持久且與減重相關（平均 ≈ 5%）。
• Metformin 預防效力較小，但對 < 60 歲、BMI ≥ 35、FPG ≥ 110、HbA₁c ≥ 6.0%、過去 GD 者效益接近生活型態介入；> 60 歲或 BMI < 30、FPG < 100 者效益小；持久且具成本效益。
• Acarbose 亦降進展，無亞群差異；TZD 改善阻抗、可延 onset，但長期心、骨副作用限制使用。GLP1 RA 有潛力但成本與初期副作用限制。減重手術降低重度肥胖者進展。
• 篩檢與生活型態介入是最佳投資；CDC National Diabetes Prevention Program 為現行公衛框架（22 場結構化課程，群體或線上）；提供認證機構標準化執行。
• 藥物預防地位較不明確（短期內進展至顯著併發症的時間窗有限）；對特定高風險族群（BMI ≥ 35、< 60 歲、過去 GD）建議考量 metformin。

未來方向｜Future Directions

• 現代 T2D 治療比過往更有效且更易執行：飲食原則、降糖藥減重、減頻、避低血糖、降 CV/腎併發症。
• 研發中：β 細胞 glucose-dependent insulin 分泌、incretin 軸調節、肝糖製造調節、insulin 敏感性增強。
  • Glucokinase activator：增 insulin 分泌、可能肝毒性與低血糖；探索低劑量、β 細胞特異性。
  • Dual/triple agonists：tirzepatide 已上市；GLP1-glucagon dual、GLP1-GIP-glucagon triple、oxyntomodulin（GLP1+glucagon dual）等於開發中。
  • Adiponectin pathway、Imeglimin（兼增分泌與肌肉敏感性）、glucose-responsive insulin（單注射涵蓋 basal 與 prandial）。
• Smart 監控、便利給藥工具持續演進。
• 主要瓶頸非工具不足而是經濟、心理、組織障礙；公衛策略、篩檢效率、全球醫療公平仍待加強。

—— 本章結束 ——

TEACHING SLIDES

Williams Endocrinology 15e Ch34｜第 2 型糖尿病的治療

01 全球與經濟負擔

• T2D 佔全球糖尿病 ≈ 90%
• IDF 2021 5.36 億 → 2045 推估 7.83 億
• 美國 11.3% 糖尿病、38% 糖尿病前期
• 2017 美國直接醫療支出 3,270 億 USD
• 美國併發症 1990–2010 ↓ 50%，但 ESRD 又上升

02 診斷標準

• FPG ≥ 126 mg/dL（7.0 mmol/L）
• 2-hr PG ≥ 200 mg/dL（11.1 mmol/L）
• HbA₁c ≥ 6.5%（48 mmol/mol）
• 隨機 ≥ 200 + 典型症狀
• HbA₁c CV < 2% 比 FPG/2-hr PG 穩定

03 篩檢族群（ADA Box 34.1）

• BMI ≥ 25（亞洲 ≥ 23）+ 風險因子
• 一等親糖尿病
• 高風險族裔、CVD、HTN、低 HDL、高 TG
• PCOS、不活動、acanthosis nigricans
• 糖尿病前期年檢、GDM 史每 ≥ 3 年、其餘 45 歲開始

04 介入研究關鍵訊息

• UKPDS：SU/insulin 微血管 ↓ 25%；20 年 MI ↓ 15%、總死亡 ↓ 13%
• UKPDS：metformin（過重）MI ↓ 39%、總死亡 ↓ 36%
• ACCORD：HbA₁c < 6% → 總死亡 ↑ 22%
• 死亡集中於目標 < 6% 但無法降至 < 7% 者
• 「Legacy effect」：早期良好控制效益持久

05 ADA 血糖目標

• HbA₁c 一般 < 7%；高風險 7–8%
• 餐前 80–130 mg/dL（4.4–7.2）
• 餐後峰值 < 180（10.0）
• ACE：HbA₁c ≤ 6.5%、餐後 < 140
• 目標需個別化

06 監測工具與低血糖三級

• HbA₁c 反映 2–3 個月平均
• SMBG：T1D、強化 insulin、新診斷
• CGM：T2D + insulin、虛擬照護、Medicare 已給付
• L1 < 70（警示）、L2 ≤ 54（顯著）、L3 需協助
• 「Glycation gap」≥ 0.3–0.4% 應辨識

07 DSMES 與 MNT

• DSMES 降 HbA₁c 0.45–0.57%
• 7 要件、四關鍵時點、使用率 ≤ 7%
• MNT 6 個月 3–6 次，HbA₁c ↓ 0.3–2.0%
• 減重 5% → 代謝益處；> 15% → 86% HbA₁c < 6.5%
• 巨量營養素分布 < 總熱量降低重要

08 Metformin

• 首選、HbA₁c ↓ 1.0–2.0%
• 機轉：AMPK、抑 mGPDH、腸道效應、↑ GLP1
• eGFR < 45 不啟動、< 30 禁用
• vit B₁₂ 缺乏可補 1000 μg/d
• UKPDS：MI ↓ 39%、總死亡 ↓ 36%

09 Sulfonylurea

• HbA₁c ↓ 0.5–1.5%；SUR1/KATP
• glimepiride、ER glipizide、ER gliclazide 首選
• glyburide 低血糖最高、SUR2 影響 ischemic preconditioning
• 起始低劑量（如 glimepiride 0.5–1 mg）
• CAROLINA：glimepiride MACE = linagliptin

10 TZD（pioglitazone, rosiglitazone）

• PPARγ；HbA₁c ↓ 0.75–1.5%
• 改善 insulin 阻抗、降 FFA
• pioglitazone：NASH 改善、stroke 後再事件 ↓
• 副作用：增重、水腫、HF、骨折（女性遠端）
• 膀胱癌史 → 避 pioglitazone

11 DPP4 inhibitor

• 內生 GLP1 ↑ ≈ 2×
• HbA₁c ↓ 0.5–1.0%
• 體重中性、低血糖少
• saxagliptin/alogliptin 增 HF 住院；sitagliptin 無
• linagliptin 不需 eGFR 調整

12 SGLT2 inhibitor

• HbA₁c ↓ 0.5–1.0%、減重 2–3 kg、降 BP
• EMPA-REG：CV 死亡 ↓ 38%、HF 住院 ↓ 35%
• HF（有/無 DM）與 CKD 益處跨越糖尿病
• 副作用：生殖部位黴菌、UTI、euglycemic DKA
• canagliflozin 截肢、dapagliflozin 膀胱癌警告

13 α-GI、Colesevelam、Bromocriptine

• AGI（acarbose、miglitol、voglibose）：PPG、不低血糖、脹氣
• acarbose 有部分 CV 益處
• Colesevelam：HbA₁c ↓ 0.5%、LDL ↓ 15%、TG ↑ 5–20%
• Bromocriptine（quick-release）：早晨服用、噁心常見
• 兩者目前少用

14 Insulins（Long-acting）

• NPH：peak 4–8 hr、duration 12–16 hr
• detemir：較穩定、可 qd 或 BID
• glargine U-100：> 24 hr、低 peak
• glargine U-300、degludec：再降低血糖
• icodec（研發中）：每週一次

15 Insulins（Short-acting）

• Regular：30 min、4–8 hr
• Lispro/Aspart/Glulisine：5–15 min、≈ 4 hr
• Faster aspart (Fiasp)、Lyumjev：吸收更快
• 吸入 Afrezza：peak 30 min；asthma/COPD 禁用
• U-500：嚴重阻抗

16 Premixed 與 Human vs Analog

• 70/30 等：方便但低血糖較多
• T1D 中 analog 益處明確
• T2D 中 analog 低血糖較少但價格高
• 嚴重低血糖絕對風險為 T1D 的 1/3–1/10
• ReliOn human insulin ≈ analog 10% 價格

17 GLP1 RA 概論

• 短效：exenatide、lixisenatide
• 長效：liraglutide、ER exenatide、dulaglutide、semaglutide
• 短效 PPG 強、長效 basal 強且 GI 較輕
• HbA₁c ↓ 1.0–1.8%、減重 2–10 kg
• liraglutide 3.0、semaglutide 2.4 已批准減重

18 GLP1 RA CVOT

• LEADER（liraglutide）：CV death ↓ 22%
• SUSTAIN-6（semaglutide）：CV composite ↓ 26%
• 短效藥物未顯示 CV 益處
• 多無 HF 住院顯著下降
• 警示：MTC 史避用、SUSTAIN-6 retinopathy 訊號

19 Tirzepatide（GIP/GLP1）

• HbA₁c ↓ 2.3%（15 mg；baseline 8.3%）
• 46% 降至 5.7%

• 10% 體重下降達 57%（vs semaglutide 1 mg 24%）

• CVOT 尚未完成
• Pramlintide：amylin 類比、+prandial insulin

20 標準化起始策略

• Metformin（除非禁忌）+ DSMES
• 3–6 個月未達標 → 加第二線
• 第二線：SGLT2i、GLP1 RA、SU、TZD、DPP4i、basal insulin
• ASCVD/HF/CKD：早用 SGLT2i / GLP1 RA
• GRADE：liraglutide ≈ glargine > glimepiride ≈ sitagliptin

21 Basal insulin 滴定

• 起始 10 U 或 0.1–0.2 U/kg
• 早餐前 SMBG 為標的
• 多數需 0.4–0.5 U/kg
• 起始 fasting 目標 ≤ 100；HbA₁c > 8% → < 120
• 12 週後 fasting 多穩定

22 PPG 處理

• 8% 主要為 basal 過剩

• 殘餘暴露 PPG 隨 β 細胞下降增加
• AGI、短效 secretagogue、prandial insulin
• 加 GLP1 RA 比加 prandial insulin 多優（少低血糖、少增重）
• 注意 overbasalization

23 個別化目標

• 心血管：metformin + SGLT2i / GLP1 RA
• HF：SGLT2i 首選
• CKD：SGLT2i > GLP1 RA（finerenone 加成）
• 低血糖最少化：DPP4i、GLP1 RA、SGLT2i、TZD
• 體重：tirzepatide > GLP1 RA > SGLT2i

24 病理生理子群

• LADA：≈ 12% 成年發病；anti-GAD 陽性提示
• 胰臟性糖尿病（type 3c）：胰臟炎、CF、hemochromatosis
• GCK-MODY：輕度穩定空腹高血糖、不需治療
• HNF1A-MODY：對 SU 反應極佳
• 10–19 歲非歐裔 T2D 快速上升

25 特殊狀況

• 嚴重高血糖呈現：HbA₁c > 10% → 多建議 insulin
• HbA₁c > 9% + retinopathy → 6 個月內漸降 < 7%
• Youth-onset：β 細胞快速下降；FPG > 250 或 HbA₁c > 8.5% 加 basal insulin
• Pregnancy：fasting < 95、1-hr < 140、2-hr < 120、HbA₁c < 6.0%
• 主要使用 insulin；metformin/glyburide 安全性有疑慮

26 T2D 預防

• 生活型態介入：進展風險 ↓ 30–60%
• Metformin：< 60 歲、BMI ≥ 35、過去 GD 等效益接近生活型態
• Acarbose：亦降進展，無亞群差異
• 減重手術：重度肥胖者降進展
• CDC National DPP 為現行公衛框架

27 未來方向

• 雙/三激素 agonists（GLP1-glucagon、GIP-GLP1-glucagon）
• Glucokinase activator：β 細胞特異性開發
• Imeglimin：兼增分泌與肌肉敏感性
• Glucose-responsive insulin（basal+prandial 單注射）
• 公衛、組織、成本仍是主要瓶頸