Prentice–Williams–Peterson gap-time model（PWP-GT）速查筆記

你要的是一頁式的 Prentice–Williams–Peterson gap-time model（PWP-GT） 速查筆記，涵蓋其歷史來源、統計定義、風險集、時間尺度、HR 判讀、適用情境、限制，以及 PISCES 試驗中的實際用法。

1. 由來與定位

PWP model 源自 Prentice、Williams、Peterson 於 1981 年發表在 Biometrika 的論文 On the Regression Analysis of Multivariate Failure Time Data，目的在將 Cox proportional-hazards model 延伸至「同一受試者可發生多次事件」的資料。現今通常分成：

• PWP total-time model（PWP-TT）：時間從入組日起持續計算。
• PWP gap-time model（PWP-GT）：每發生一次事件，時間重新歸零。

它屬於 依事件序次分層的條件式 Cox model。

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2. 核心研究問題

在已經發生 $k-1$ 次事件的受試者中，某項暴露或治療會如何影響「第 $k$ 次事件」發生的瞬時危險？

模型可寫成：

$$h_{ik}(u \mid \mathcal{H}_{i,k-1}) = h_{0k}(u)\,\exp(\beta^\top X_i)$$

其中：

• $i$：受試者
• $k$：事件序次，例如第一次、第二次、第三次事件
• $u$：距離前一次事件的時間，即 gap time
• $h_{0k}(u)$：第 $k$ 次事件專屬的基準危險函數
• $\mathcal{H}_{i,k-1}$：截至第 $k-1$ 次事件為止的病史
• $\exp(\beta)$：在各事件序次共用的條件式 hazard ratio；若加入交互作用，也可估計各事件序次不同的 HR

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3. 風險集怎麼建立？

事件層	誰進入風險集？	時間起點
第一次事件	所有受試者	隨機分派／入組
第二次事件	只有已發生第一次事件者	第一次事件後歸零
第三次事件	只有已發生第二次事件者	第二次事件後歸零

例如某病人：

入組 ──20日──► 事件1 │──30日──► 事件2 │──40日──► 截尾
                  歸零             歸零

轉為 long-format 資料：

id	event_no	gap_start	gap_stop	status
1	1	0	20	1
1	2	0	30	1
1	3	0	40	0

重點：第二次事件的比較，只在已經有第一次事件的人之間進行。

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4. HR 怎麼解讀？

假設治療 HR 為 0.57，正確解讀是：

在相同事件序次，且距離前一次事件相同的條件下，治療組發生下一次事件的瞬時危險較對照組低 43%。

它不是：

• 事件總數一定減少 43%
• 有事件的病人比例減少 43%
• 累積發生風險降低 43%
• incidence rate ratio 等於 0.57

PWP-GT 估計的是 條件式下一事件 hazard ratio，不是單純事件率比或邊際風險比。

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5. 何時適合使用？

適合下列情境：

• 同一病人可能發生多次臨床事件。
• 後續事件必須建立在前次事件已發生的條件下。
• 第一次、第二次、第三次事件的基準危險可能不同。
• 「距離上一次事件多久」比「距離入組多久」更具生物學意義。

常見例子包括：

• 反覆住院
• 反覆感染或腹膜炎
• 反覆癲癇發作
• 反覆低血糖
• 血管通路血栓或介入
• 反覆心血管事件

若真正重要的是自入組後經過多久，應優先考慮 PWP total-time model。

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6. 與其他模型的差異

模型	後續事件	事件序次	時間尺度	主要估計量
一般 Cox	不納入	不適用	自入組起	第一次事件 HR
Andersen–Gill	納入	通常不區分	自入組起	整體事件強度 HR
PWP total-time	納入	條件式分層	自入組起	第 $k$ 次事件 HR
PWP gap-time	納入	條件式分層	自前次事件起	下一次事件 HR
Frailty model	納入	可設定	視模型而定	納入個體易感性後的 HR

一句選模原則：

• 問「自入組後何時再發生」：PWP-TT
• 問「上次事件後多久再發生」：PWP-GT
• 事件序次不重要且希望模型較精簡：Andersen–Gill

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7. 基本 R 寫法

library(survival)

fit <- coxph(
  Surv(gap_start, gap_stop, status) ~
    treatment +
    strata(event_no) +
    cluster(id),
  data = long_data
)

• strata(event_no)：每個事件序次有不同基準危險函數。
• cluster(id)：使用病人層級 robust sandwich variance，處理同一病人事件間的相關性。
• 若治療效果可能隨事件序次改變，可加入 treatment × event_no 交互作用。

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8. 主要假設與限制

1. 比例危險假設：若只估計一個共同 HR，代表相對治療效果在各事件序次大致一致。
2. 條件式 estimand：第二次事件 HR 只適用於已發生第一次事件者，不是原始全體族群的邊際效果。
3. 高序次事件容易稀疏：第三、第四次事件的風險集可能很小，估計會不穩定。
4. 截尾需具條件獨立性：若死亡同時終止後續事件，單純將死亡截尾可能產生 informative censoring。
5. cluster(id) 只修正變異數：不會直接估計未觀察到的個體易感性；若此點重要，可使用 frailty 或 joint frailty model。
6. 事件時間與序次必須可靠：同日多事件、事件定義不一致或漏報，都會影響分層與 gap time。

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9. PISCES 試驗中的實際用法

PISCES 將所有首次及復發嚴重心血管事件列入主要終點，使用 PWP-GT 作為主要分析。補充資料顯示：

• gap time 每一層均由 0 開始。
• 依「既往 CVD 狀態 × 事件序次」分層。
• 以 cluster(ID) 處理同一病人的事件相關性。
• 因第四次事件風險集太小，PWP 分析只納入第一至第三次事件。
• 得到 HR 0.57，應解讀為：在相同既往 CVD 分層、事件序次及距離前次事件時間下，魚油組發生下一次嚴重心血管事件的瞬時危險較安慰劑組低約 43%。

一句記法

PWP-GT＝先依事件序次分層，再於每次事件後把時鐘歸零，估計「已發生前次事件者」發生下一次事件的條件式 hazard ratio。