本文為 Harper’s Illustrated Biochemistry, 33rd ed. 第 42 章「Hormone Action & Signal Transduction」的 KEY TAKEAWAYS 與教學投影片摘要。原書版權屬 McGraw Hill；圖表與全文不在本公開摘要範圍。完整教學筆記（雙語標題、原書圖嵌入）僅於私人筆記層提供。

KEY TAKEAWAYS

• 激素以兩大策略傳遞訊號：Group I（lipophilic：類固醇、甲狀腺素、retinoid、vitamin D）穿過質膜直接結合胞內或核內受體，受體本身即訊號；Group II（peptide、catecholamine、cytokine、growth factor）結合質膜受體，透過 cAMP、cGMP、Ca²⁺、phosphatidylinositides、protein kinase cascade 等 second messenger 放大訊號。
• Group I 受體—配體複合體在 HRE（hormone response element）以高親和力結合 DNA：GR/MR/PR/AR/ER 為同源二聚體結合反向重複；TR/RAR/VDR、PPARα/β/γ、FXR/LXR/PXR/CAR 與 RXR 形成異源二聚體結合直接重複（spacer 長度決定特異性，DR3 = VDR、DR4 = TR、DR5 = RAR）。
• GPCR 為人類最大細胞表面受體家族（已知數百個基因），七次跨膜結構，透過 heterotrimeric G protein（α + βγ）耦合下游 effector；G protein 依 α 序列分為 Gs、Gi、Gq、G12 四大族（18 α、5 β、12 γ）。
• cAMP 訊號：αs 活化 adenylyl cyclase（9 個 isoform）→ cAMP → PKA（R₂C₂ 異四聚體；4 cAMP 結合 R 釋出 2 個 active C）→ Ser/Thr 磷酸化目標蛋白；CREB 磷酸化招募 CBP/p300 共活化子；PDE 水解 cAMP 為 5’-AMP 終止訊號（caffeine 等 methylated xanthine 為 PDE 抑制劑）。
• Cholera toxin ADP-ribosylates αs → 抑制 GTPase → αs 持續活化（cAMP 過高）；pertussis toxin ADP-ribosylates αi₋₂ → 阻止 αi₋₂ 從 βγ 解離 → αs 不受對抗。
• cGMP 訊號：guanylyl cyclase 有 soluble 與 membrane-bound 兩型；ANP（atriopeptin）活化 membrane-bound 型；NO、nitroprusside、nitroglycerin、sildenafil（抑 cGMP PDE）走 soluble 型 → PKG → 平滑肌鬆弛、血管擴張。
• Ca²⁺ / phosphatidylinositol 訊號：Gq 活化 phospholipase C → PIP₂ 切為 IP₃ + DAG；IP₃ 釋出 ER 鈣，DAG 活化 PKC（依賴 Ca²⁺）；calmodulin（17 kDa）有 4 個 Ca²⁺ 結合位，飽和後活化 CaMK 與多種 enzymes / ion channels。
• Insulin / EGF / IGF-1 受體 = receptor tyrosine kinase（RTK）：配體結合 → 受體自身酪胺酸自體磷酸化（pY）→ 招募 IRS（≥4 種 isoform）→ IRS-pY 經由其他蛋白的 SH2 domain 對接至 PI3K（→ PIP3 → PDK1 → 控 FOXO、SREBP、GLUT4、GSK3、mTORC）與 GRB2-SOS-Ras-Raf-MEK-ERK MAPK pathway。
• 胰島素訊號終止三機轉：PTP1B 去磷酸化受體；ERK 促進 IR 內吞；endosome 低 pH 解離 insulin、降解配體、受體去磷酸化後重新回到質膜。PI3K-PDK1 軸亦受 PTEN、SHP2、PTP1B 拮抗。
• JAK/STAT pathway：GH、prolactin、erythropoietin、cytokine 等受體無內生 tyrosine kinase；配體結合 → 受體二聚化 → JAK1/JAK2/TYK2 自體磷酸化並磷酸化受體 → STAT 透過 SH2 接到受體 pY → 被 JAK 磷酸化 → 二聚化、入核、結合 IRE 等元件、活化轉錄；亦可激發 PI3K、MAPK、PLCγ 旁支（cross-talk）。
• NF-κB pathway：p50/p65 異二聚體在胞質被 IκB 隔離；發炎細胞激素、ROS、mitogen 活化 IKK（α/β/γ 異六聚體）→ 磷酸化 IκB → 多泛素化 → proteasome 降解 → NF-κB 入核活化發炎基因；糖皮質激素以三機轉抑制：升 IκB mRNA、與 NF-κB 競爭共活化子、GR 直接結合 p65。
• 核受體超家族 ≥ 50 員，分 6 結構域 A–F：A/B 含 AF-1 AD；C 為 DBD（兩個 zinc finger，決定同/異二聚化）；D 為 hinge；E 為 LBD 並含 AF-2 AD；F 區功能不明。LBD 結合配體並決定生物特異性，亦負責 hsp 結合、二聚化、核轉位、轉活化。
• Coregulator 數以百計：CBP/p300 為原型共活化子（HAT 活性，整合 CREB、AP-1、STAT、nuclear receptor 訊號）；p160 家族（SRC-1、TIF2、AIB1 等）含 bHLH motif、LXXLL motif 與 HAT 活性；NCoR / SMRT 為共抑制子；TRAP/DRIP/ARC 為 mediator subunit 連接受體至 RNAP II。
• 訊號 cross-talk 普遍：GPCR、RTK、JAK 受體、發炎與核受體最終在 CBP/p300 等共活化子匯聚；單一 promoter 可組裝 ≥ 45 個轉錄因子，組合不同 coregulator 決定組織特異性與藥理選擇性。
• 臨床意涵：受體、second messenger、訊號傳遞分子是龐大藥物標的池：β agonist/antagonist、PDE5 抑制劑（sildenafil）、glucocorticoid 抗發炎（NF-κB 抑制）、PPARγ thiazolidinedione、TR/RAR/VDR 配體、tyrosine kinase 抑制劑等皆源於本章機轉。

TEACHING SLIDES

激素作用與訊號傳遞｜Hormone Action & Signal Transduction

01 兩大訊號策略

• Group I = lipophilic（steroid、thyroid、retinoid、VitD）→ 胞內 / 核內受體 = 直接訊號
• Group II = peptide、catecholamine、cytokine、growth factor → 質膜受體 + second messenger
• Cytokine、interleukin、growth factor 使用相同 pathway
• 圖：Figure 42-1

02 Group I 受體活化機轉

• GR：胞質與 hsp90 複合 → 配體結合 → hsp90 解離 → 入核
• TR / RAR：受體預先結合 HRE + corepressor → 配體解離 corepressor → 招募 coactivator
• 兩條路殊途同歸 = HRE 上的活化轉錄複合體
• 圖：Figure 42-2

03 HRE 序列特異性

• GRE/PRE/MRE/ARE 共用同一序列 → 特異性靠配體濃度 + 旁邊元件
• TR/RAR/VDR 結合直接重複 DR
• VDRE = DR3、TRE = DR4、RARE = DR5
• 表：Table 42-1

04 GPCR 結構與基本流

• 7 個 α-helical 跨膜
• 人類最大細胞表面受體家族（百數）
• 配體 → 構形改變 → 招募並活化異三聚 G protein
• α-GTP 解離 βγ → 各自驅動 effector
• 圖：Figure 42-4

05 G protein 四大族

• Gs：刺激 adenylyl cyclase
• Gi：抑制 adenylyl cyclase
• Gq：活化 PLC-β
• G12：Rho → 細胞型態
• αolf 嗅覺、αt 視覺
• 表：Table 42-3

06 cAMP 系統元件

• αs → adenylyl cyclase → cAMP（9 isoform）
• cAMP → PKA R₂C₂ 解離釋出 active C
• C 磷酸化 Ser/Thr 於 -RR/K-X-S/T-
• AKAP 提供時空特異 scaffold
• PDE 終止訊號（caffeine 抑）
• 圖：Figure 42-5

07 細菌毒素扭曲 G protein

• Cholera toxin → ADP-ribosylate αs → GTPase 失能 → cAMP 持續
• Pertussis toxin → ADP-ribosylate αi₂ → 阻 αi₂ 從 βγ 解離
• 結果：αs 持續活化、αi 對抗失效

08 PKA 下游與 CREB

• PKA 磷酸化 CREB Ser
• Phospho-CREB 招募 CBP/p300（HAT）
• CBP/p300 為訊號匯流板
• 多 pathway 收斂於 CBP

09 cGMP 與 PKG

• ANP → membrane-bound guanylyl cyclase
• NO、nitroprusside、nitroglycerin、sildenafil → soluble guanylyl cyclase
• cGMP → PKG → 平滑肌鬆弛 / 血管擴張
• Sildenafil = cGMP PDE 抑制劑

10 Ca²⁺ 維持與動員

• 細胞外 ~5 mmol/L vs 內 0.05–10 μmol/L
• Na⁺/Ca²⁺ 交換 + Ca²⁺-ATPase 維持低濃度
• 三種升高途徑：受體 = channel、膜電位開 channel、ER 釋出

11 PLC – IP₃ – DAG

• Gq → PLC-β → PIP₂ → IP₃ + DAG
• IP₃ → ER 釋 Ca²⁺
• DAG → PKC（Ca²⁺ 依賴）
• 受體例：Ach、ADH、α₁-adrenergic
• 圖：Figure 42-6、42-7

12 Calmodulin

• 17 kDa、4 個 Ca²⁺ 結合位
• 飽和 → 構形改變 → 活化 CaMK、PDE、NOS、calcineurin
• 與 cAMP-PKA 概念對等
• 表：Table 42-4

13 RTK 與 Insulin Receptor

• 內生 tyrosine kinase 於 cytoplasmic domain
• 配體結合 → 自體磷酸化 → 招募 IRS（4 種）
• IRS-pY 提供 SH2 docking
• 三大下游：代謝、增殖、訊號衰減
• 圖：Figure 42-8

14 Insulin – PI3K – AKT 軸

• PI3K → PIP3 → PDK1
• 下游：FOXO、SREBP、GLUT4、GSK3、mTORC
• 拮抗：PTEN、SHP2、PTP1B

15 Insulin – MAPK 軸

• IRS-pY → SHC / GRB2 / SOS
• SOS = GEF → Ras-GTP
• Ras → Raf → MEK → ERK
• 主導細胞增殖

16 Insulin 訊號衰減

• PTP1B 去磷酸化 IR
• ERK 促 IR 內吞
• Endosome 低 pH → insulin 解離降解
• 受體去磷酸化回質膜

17 JAK / STAT pathway

• 受體無內生 TK：GH、prolactin、EPO、cytokine
• 配體 → 受體二聚 → JAK1/2 / TYK2 自磷酸 → 磷酸化受體 pY
• STAT 經 SH2 接 pY → 被 JAK 磷酸 → 二聚 → 入核 → IRE
• 旁支：PI3K、MAPK、PLCγ
• 圖：Figure 42-9

18 NF-κB pathway

• p50/p65 在胞質被 IκB 隔離
• Cytokine、ROS、mitogen → IKK → 磷酸化 IκB → ubiquitin → proteasome
• 自由 NF-κB 入核 → 發炎基因
• 圖：Figure 42-10

19 Glucocorticoid 抑 NF-κB 三機轉

• 升 IκB mRNA → 隔離 NF-κB
• 與 NF-κB 競爭共活化子
• GR 直接結合 p65
• 解釋 GC 抗發炎效果

20 核受體超家族結構

• ≥ 50 員，6 結構域 A–F
• A/B = AF-1；C = DBD（兩 zinc finger）；D = hinge
• E = LBD + AF-2；F 不明
• 同源二聚（GR/MR/PR/ER/AR）vs RXR 異源二聚（TR/RAR/VDR/PPAR）
• 圖：Figure 42-12

21 RXR 異二聚與 spacer 規則

• VDRE：DR3
• TRE：DR4
• RARE：DR5
• PPAR、FXR、LXR、PXR、CAR 各有特定 spacer
• 表：Table 42-5

22 代謝感應核受體

• PPARα/β/γ：脂肪酸；γ 為 thiazolidinedione 標的
• FXR：膽酸；LXR：oxysterol
• PXR / CAR：xenobiotic、phenobarbital
• 解釋 CYP 誘導與藥物交互作用

23 Coregulator 概觀

• 數百個 coregulator
• CBP / p300：HAT 活性、scaffold；多 pathway 匯流
• p160 家族（SRC-1 / TIF2 / AIB1）：bHLH + LXXLL + HAT
• NCoR / SMRT 為共抑制子
• TRAP / DRIP / ARC 為 mediator → 接 RNAP II

24 訊號 cross-talk

• GPCR、RTK、JAK 受體、發炎訊號最終匯聚於 CBP/p300
• 同一 promoter 可組裝 ≥ 45 個 TF
• 不同 coregulator 組合 = 組織特異 + 時間特異反應
• 圖：Figure 42-13

25 臨床藥理

• β agonist / antagonist、α₂ agonist：GPCR
• Sildenafil：cGMP PDE5
• Glucocorticoid：抑 NF-κB
• Pioglitazone：PPARγ
• Tyrosine kinase 抑制劑：癌症
• Cyclosporine / tacrolimus：calcineurin（PP2B）