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KEY TAKEAWAYS

• T2D 是全球最常見的糖尿病型態，佔 90–95%。IDF 估 2021 年全球 5.37 億成人罹病，2045 年將升至 7.38 億；美國 CDC 估 11.3% 美國成人為糖尿病、38% 為糖尿病前期。
• T2D 的病理生理具四大核心異常：周邊組織（肌肉、脂肪、肝臟）的胰島素阻抗、葡萄糖刺激下的胰島素分泌缺陷、肌肉葡萄糖攝取下降、肝臟葡萄糖製造增加。額外特徵包含高升糖素血症、incretin 分泌或作用異常、脂解加速、腎小管再吸收增加、CNS 代謝調控異常。
• 在預先傾向 T2D 的個體中，胰島素阻抗早於高血糖出現可達 20 年以上；β 細胞功能缺陷亦於糖尿病前期即可偵測，故二者並存於臨床發病時。
• 中央型（內臟）肥胖比皮下脂肪更強烈關聯胰島素阻抗。亞裔（含東南亞）於 BMI ≥ 23 kg/m² 即建議篩檢，因內臟脂肪比例較高。
• 兒童/青少年 T2D 比例正快速攀升（美國 10–19 歲 youths 由 2001 年 3.4/萬升至 2017 年 6.7/萬，相對增加 95%），西班牙裔與非西班牙裔黑人增幅尤大。
• 單基因型糖尿病（insulin receptor 突變、Donohue / Rabson-Mendenhall syndrome、generalized 與 partial lipodystrophy）罕見但需早期辨識；可決定治療策略。Insulin receptor 突變者可能需 > 10,000 U/day insulin。
• 多基因型 T2D 已找到 700+ 個關聯基因，總體解釋遺傳風險 ≤ 10%；TCF7L2 是常見變異中 odds ratio 最大者；KCNJ11/ABCC8 突變所致的新生兒糖尿病可用 sulfonylurea 取代 insulin。
• 表觀遺傳：母體子宮內過度或不足營養（如荷蘭飢餓冬天 1944–45）的後代肥胖風險升高，效應可跨代延續。
• 胰島素訊息透過 IRS-PI3K-AKT 三節點主導代謝；組織特異性表現使同一受體在肌肉（GLUT4 移位、蛋白合成）、脂肪（脂肪生成、抑脂解）、肝（脂肪生成、抑糖質新生）展現迥異的代謝結果。
• “Non-classical” insulin-sensitive tissues（β cell、α cell、內皮、心肌、巨噬細胞、CNS）的胰島素訊息缺失與 atherosclerosis、metabolic syndrome、Alzheimer disease 相關。
• 胰島素阻抗的細胞機轉：serine/threonine 磷酸化抑制 IR 與 IRS、PTP1B 與 LAR 增加去磷酸化、營養過載活化 mTOR/S6K、JNK、IKK 形成 feedback inhibition、ER stress / UPR、innate immunity 活化、粒線體功能下降、脂肪組織衍生 sEV 透過 miRNA 干擾標的組織。
• Ectopic lipid（肌內、肝內 triglyceride）伴隨 DAG 與 ceramide 累積，活化 novel PKC isoforms (PKCθ/δ)，干擾 IRS1 訊息；運動訓練即使讓肌內 triglyceride 增加亦不致胰島素阻抗，因 perilipin (PLIN2/3/5) 包覆隔離脂滴。
• Hepatic insulin resistance 對空腹高血糖貢獻量級與周邊葡萄糖處置缺損相當或更大；metformin 透過抑制肝臟糖製造改善 glucose tolerance。
• 晝夜節律破壞（睡眠不足、輪班、阻塞型睡眠呼吸中止）為獨立的 T2D 風險；time-restricted eating（6–10 小時進食窗）可改善胰島素敏感性與血壓，部分益處需要伴隨體重下降。
• 腸道菌群透過短鏈脂肪酸、膽酸代謝、屏障功能、內毒素血症介導胰島素阻抗；prebiotics、probiotics、糞菌移植是潛在治療途徑但仍需驗證。
• 特殊狀況導致胰島素阻抗：妊娠（胎盤生長素、胎盤泌乳素）、glucocorticoids（IRS1 下調＋肝糖製造增加）、calcineurin inhibitors（主要降低 insulin 分泌）、mTOR inhibitors（直接抑制下游訊息）、HIV protease inhibitors、glucotoxicity（hexosamine pathway 過載）、術後高血糖（epinephrine 介導）、statins、antipsychotics（olanzapine、clozapine 增重最甚）。

—— 本章結束 ——

TEACHING SLIDES

Williams Endocrinology 15e Ch33｜第 2 型糖尿病的病理生理

01 全球流行病學

• T2D 佔糖尿病 90–95%
• 2021 IDF 估全球 5.37 億，2045 推估 7.38 億
• 美國成人糖尿病 11.3%、糖尿病前期 38%
• 兒童青少年 T2D 16 年相對增加 95%

02 亞裔特殊性

• 較低 BMI 即可發 T2D（內臟脂肪比例高）
• ADA 建議亞裔 BMI ≥ 23 kg/m² 啟動篩檢
• 西化飲食 → 移民與本土皆 T2D 增加

03 四大病理生理核心

• 周邊組織胰島素阻抗（肌、脂、肝）
• 葡萄糖刺激下 insulin 分泌缺陷
• 肌肉葡萄糖攝取下降 → 餐後高血糖
• 肝糖製造增加 → 空腹高血糖

04 額外特徵

• Hyperglucagonemia
• Incretin 異常
• 脂肪細胞脂解加速
• 腎小管葡萄糖再吸收增加
• CNS 代謝調控異常

05 阻抗 vs 分泌缺陷時序

• 胰島素阻抗早於 T2D ≥ 20 年
• β 細胞缺陷於糖尿病前期已可偵測
• 兩者於臨床發病時並存
• 青春期、妊娠、久坐、增重加重阻抗

06 單基因型 IR 突變

• Type A：阻抗 + acanthosis nigricans + hyperandrogenism
• Donohue：嚴重子宮內生長遲滯，2 年內死亡
• Rabson-Mendenhall：身材矮、腹膨、牙甲異常
• 可能需 > 10,000 U/day insulin

07 脂質代謝障礙性糖尿病

• Generalized vs partial lipodystrophy
• LMNA、PPARG、AGPAT2、BSCL2 等多基因
• Generalized：嚴重脂肪肝、leptin 極低、leptin replacement 有效
• Partial：常被忽略，多 leptin replacement 無效

08 多基因型 T2D 遺傳學

• 700 個關聯基因；總體解釋遺傳風險 ≤ 10%

• TCF7L2 為常見變異中 OR 最大者
• KCNJ11/ABCC8 新生兒 DM 可改用 sulfonylurea
• PPARG Pro12Ala 降風險；C-allele 增

09 表觀遺傳跨代效應

• 荷蘭飢餓冬天後代肥胖風險升
• 標記持續 60 年
• 母→子→孫代可遞
• 父系暴露亦可傳

10 胰島素訊息三節點

• 圖：Figure 33.4
• IRS（4 個 isoform）
• PI3K（p85/p55 + p110）
• AKT（3 個 isoform）
• FOXO 為下游主要轉錄調節

11 組織特異作用：肌肉

• GLUT4 移位（AS160 解抑）
• 蛋白合成 mTORC1 增加
• 抑制 FOXO → 抑制蛋白降解
• 運動透過 AMPK→TBC1D1 在 T2D 中保留

12 組織特異作用：脂肪

• 葡萄糖攝取增加
• TG 合成（FATP1、CD36、LPL）
• 抑脂解（PDE3B → 抑 PKA → 抑 ATGL/HSL）
• ChREBP 連結葡萄糖與脂肪生成

13 組織特異作用：肝

• 抑糖原分解 + 抑糖質新生
• aPKC λ/ζ → SREBP1c → 脂肪生成
• 直接：portal insulin
• 間接：抑 glucagon、降 gluconeogenic 底物

14 肝胰島素阻抗

• 圖：Figure 33.6
• 對 T2D 空腹高血糖貢獻量級≥周邊葡萄糖處置缺陷
• 抑糖原分解 dose-response 右移
• Metformin 抑肝糖製造 → 改善 GTT

15 非經典 insulin-sensitive 組織

• β 細胞：autocrine loop、FOXO 維持身分
• α 細胞：抑 glucagon
• 內皮：NO、跨內皮 insulin 運輸
• 心肌：metabolic flexibility
• 巨噬細胞：atherosclerosis 進展
• CNS：肝糖製造、情緒、Alzheimer 關聯

16 胰島素阻抗測量

• Hyperinsulinemic euglycemic clamp（黃金標準）
• HOMA-IR：fasting glu × fasting ins
• QUICKI：HOMA-IR 倒數對數
• Disposition Index：敏感性 + 分泌
• SSPG（Reaven）、Bergman 最小模型

17 高 insulin 自身致阻抗

• 下調 IR + postreceptor desensitization
• mTOR/S6K 反饋抑 IRS
• GRB10/14 負調節
• ERK 反饋
• FOXO 控 TRB3、PP2A

18 中央肥胖優於總脂肪

• 圖：Figure 33.9
• 內臟 > 皮下：與阻抗、ectopic fat 強關聯
• 腹部脂肪脂解高、抗 insulin 抑脂解
• 11β-HSD1 增 → 局部 cortisol 升
• 皮下脂肪可能保護（adiponectin）

19 Ectopic Lipid 累積

• 肌：肌內 TG 與阻抗反比；DAG → novel PKC
• 肝：MASLD（前 NAFLD），底物供肝增加
• Lipodystrophy：無儲存力 → MASLD + 嚴重阻抗
• 過量 glucose / fructose 亦致 MASLD

20 運動與肌內 TG 弔詭

• 訓練者肌內 TG 增加但敏感性改善
• PLIN2/3/5 perilipin 包覆隔離脂滴
• 急性運動亦防 FA 引起阻抗

21 ER stress / UPR

• PERK → 抑蛋白合成
• IRE1 → XBP1 切割
• ATF6 + XBP1 → chaperone、ER 生合成
• 過量飲食活化 UPR → JNK/IKK → IRS1 抑

22 先天免疫與阻抗

• TLR2/4 被飽和 FA 活化
• 多元不飽和 FA 抑 TLR
• Inflammasome → IL1β → β 細胞失能
• TLR4 剔除小鼠抗 FA 引起阻抗

23 粒線體缺陷

• T2D 後代肌肉氧化能力降 30%
• PGC1A、PGC1B 表現下降
• 但因果方向仍辯論
• SIRT3 / SIRT5 去乙醯化關鍵
• Acyl-carnitine 為阻抗 marker

24 細胞外囊泡與 miRNA

• 脂肪 sEV 攜 miRNA 入循環
• 影響肝、肌 insulin signaling
• 肥胖+MASLD 病人 sEV 致他組織阻抗
• 減重改變 miRNA profile

25 骨骼肌阻抗

• 圖：Figure 33.10
• 餐後葡萄糖主要去處 = 肌肉
• 阻抗：glycogen 合成 + 葡萄糖攝取下降
• ¹³C / ³¹P NMR：葡萄糖運輸下降早於 glycogen 累積
• 反 Randle 預測

26 CPT1 與肌肉 FA 代謝

• ACC → malonyl-CoA → 抑 CPT1（肝）
• 肌肉 CPT1 對 malonyl-CoA 敏感低 100×
• CPT1 量本身重要
• DAG → novel PKC → 阻抗
• Rosiglitazone 3 個月可逆轉

27 晝夜節律破壞

• 圖：Figure 33.11
• CLOCK + BMAL1 為主轉錄因子
• PER、CRY 形負反饋
• 睡眠不足、輪班、OSA 為 T2D 風險
• TRE（6–10 h 進食窗）改善代謝

28 腸道菌群與代謝物

• 圖：Figure 33.12
• 屏障、膽酸、SCFA、內毒素血症
• SCFA（acetate、propionate、butyrate）關鍵
• 2-aminoadipate、α-hydroxybutyrate 為 T2D marker
• 治療：prebiotics、probiotics、糞菌移植

29 妊娠糖尿病

• 妊娠胰島素阻抗為正常生理（insulin 分泌增 250%）
• 胎盤 GH、placental lactogen、exosomes、miRNA
• 第一孕期診斷視為原存 T2D
• 未來 T2D 顯著風險因子

30 GC 引起阻抗

• 80% RA 病人用 prednisone > 30 mg/d → A1c 升

• 肝糖製造增 + 急性肌阻抗（IRS1 下調）
• 脂肪：24 h 暫增敏感性
• 長期：脂肪重分布、肌萎縮

31 移植後糖尿病

• 第一年勿用 A1c 篩
• GC + mTOR inhibitor → 阻抗
• Calcineurin inhibitor → 主要降 insulin 分泌
• mTOR inhibitor 單用低風險，與 CNI 合用易致 DM

32 HIV 抗病毒治療

• T2D 盛行率近兩倍
• AMI 風險升 75%（PI 相關）
• Lipoatrophy（thymidine NRTI）vs lipohypertrophy
• Tesamorelin 適度改善脂質譜

33 葡萄糖毒性與術後高血糖

• Hexosamine pathway 過載 → 阻抗
• Pima 印第安人易感
• Epinephrine 為術後高血糖關鍵
• 目標血糖 140–180 mg/dL → 降感染與死亡率

34 Statins 與抗精神病藥

• Statins 增 T2D 風險（個別變化小）
• Olanzapine、clozapine 增重最甚
• 兒童尤易增重
• 多藥組合下風險疊加