Williams Endocrinology 15e Ch34｜第 2 型糖尿病的治療（重點摘要）

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KEY TAKEAWAYS

  • T2D 治療在過去 20 年完成轉型：可用藥物大幅擴張，多數患者可安全降糖至接近正常範圍。診斷以 FPG ≥ 126、2-hr PG ≥ 200、HbA₁c ≥ 6.5% 或具症狀的隨機血糖 ≥ 200 為依據；HbA₁c 標準化後優於空腹/糖耐受試驗，但同一人的 HbA₁c 與葡萄糖可能存在「糖化裂隙」(glycation gap) ≥ 0.3–0.4% 需辨識。
  • 介入研究結論可分三類訊息。UKPDS：sulfonylurea/insulin 強化治療使微血管事件下降 25%、20 年後 MI 下降 15%、總死亡下降 13%（legacy effect）；metformin 組（過重者）的 MI 降 33%、總死亡降 27%。ACCORD/ADVANCE/VADT：高心血管風險族群中，HbA₁c < 6% 並未帶來複合心血管益處，ACCORD 強化組總死亡上升 22%；後續分析顯示死亡集中於「目標 < 6% 卻無法降到 < 7%」的個體，並非已達成低 HbA₁c 者。
  • ADA 一般 HbA₁c 目標 < 7%（高風險者放寬至 7–8%；新發病、預期壽命長、無 CVD 者可更嚴格）；ACE 為 ≤ 6.5%。空腹/餐前 80–130 mg/dL，餐後 < 180 mg/dL；無證據支持單獨針對餐後血糖的具體目標。
  • 監測工具：HbA₁c 反映 2–3 個月平均；SMBG 對使用 insulin 或 sulfonylurea、新診斷、控制不穩、孕婦特別重要；CGM 在使用強化 insulin 治療的 T2D 已驗證有益、Medicare 已給付；CGM 可量測平均血糖、辨識「糖化裂隙」並降低低血糖風險。
  • 低血糖三級分法（ADA）：Level 1 < 70 且 ≥ 54 mg/dL（警示值）、Level 2 ≤ 54 mg/dL（臨床顯著、需立即處置）、Level 3 需他人協助（嚴重）。Level 3 為跌倒、心血管事件、死亡的標誌；通常與共病、營養不良、衰弱、認知功能減退並存。
  • DSMES（diabetes self-management education and support）為 T2D 治療基石，可降 HbA₁c 0.45–0.57%、減少併發症、降低死亡與成本；應於診斷時、每年、出現併發症時、生活/醫療轉變時提供。實際使用率 ≤ 7%（私人保險）、5%（Medicare 第 1 年）。
  • 醫療營養治療 (MNT)：6 個月內 3–6 次諮詢，可降 HbA₁c 0.3–2.0%。減重 5% 帶來臨床代謝益處；體重下降 > 15% 者 86% HbA₁c < 6.5%。比起特定巨量營養素分布，總熱量降低與維持更重要；減少碳水化合物對血糖最有證據；避免含糖飲料。地中海、DASH、低碳水、植物為基礎飲食皆可採用。
  • Metformin 為 T2D 的首選初始藥物（無禁忌時），HbA₁c 下降 1.0–2.0%；機轉包含活化 AMPK、抑制 mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase、腸道作用增加 GLP1。eGFR 45–59 可用；30–44 考慮減量；< 30 禁用。最常見不良反應為胃腸道；少數人 vitamin B₁₂ 缺乏（可補充 1000 μg/d）。乳酸性酸中毒罕見且幾乎只見於本身高風險者。可不需停藥，即使 HbA₁c < 6.5%。
  • Sulfonylurea：作用於 SUR1 / KATP，引起 glucose-independent 然後 glucose-dependent 的 insulin 釋放；HbA₁c 下降 0.5–1.5%。主要缺點：低血糖、體重增加、效力衰退（glyburide 最明顯）。Glyburide 對 SUR2 結合可能干擾 ischemic preconditioning，較不建議；目前以 glimepiride、ER glipizide、ER gliclazide 為首選。CAROLINA 顯示 glimepiride 與 linagliptin MACE 無差異。低劑量啟動（如 glimepiride 0.5–1 mg）即有效。
  • TZD（pioglitazone, rosiglitazone）：PPARγ agonist，改善胰島素阻抗、降 free fatty acid，HbA₁c 下降 0.75–1.5%；pioglitazone 改善 NASH、降低 stroke/TIA 後再次心血管事件、改善 dyslipidemia；副作用為體重增加（皮下脂肪 + ECF）、水腫、心衰竭、骨折（停經後女性遠端骨折最明顯）、可能 macular edema。膀胱癌證據不一致，但有膀胱癌史時避用 pioglitazone。應低劑量起始、衛教監測水腫。
  • DPP4 inhibitor（sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin）：升高內生性 GLP1 約 2 倍，HbA₁c 下降 0.5–1.0%。體重中性、低血糖風險低、耐受性高。Saxagliptin 與 alogliptin 在 CVOT 顯示心衰住院增加；sitagliptin 無此訊號。胰臟炎史者禁用。Linagliptin 不需依 eGFR 調整。
  • SGLT2 inhibitor（canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin、ertugliflozin）：阻斷近端腎小管 SGLT2 → 葡萄糖、鈉排出，HbA₁c 下降 0.5–1.0%、降血壓、減重 2–3 kg、改善 NAFLD。不分糖尿病有無，皆顯示心衰住院與 CKD 進展明顯下降；EMPA-REG OUTCOME 全因死亡 RR 下降 32%。建議用於合併 ASCVD、HF、CKD 的 T2D。eGFR < 45 不建議啟動以降糖（但對心腎仍有保護），eGFR 低限再下修中。不良反應：泌尿道與生殖部位黴菌感染（女性 ≥ 10–15%）、脫水、euglycemic DKA、canagliflozin 截肢；dapagliflozin 在膀胱癌史者警告避用。
  • α-Glucosidase inhibitor（acarbose、miglitol、voglibose）：延緩腸道碳水化合物吸收，HbA₁c 下降 0.5–1.0%、餐後血糖最有效，無低血糖、可能減重；副作用以脹氣與腹瀉為主。Colesevelam（膽酸結合劑）、bromocriptine（多巴胺 agonist 早晨快速釋放劑型）為非主流選項。
  • Insulin：T2D 治療的最後支柱。長效類包含 NPH、detemir、glargine U-100/U-300、degludec；icodec（每週一次）研發中。短效類包含 regular、aspart、lispro、glulisine、faster aspart (Fiasp)、ultrarapid lispro (Lyumjev)；吸入型 Afrezza 起效最快但禁用於氣喘/COPD。Premixed insulin 方便但失去彈性、低血糖較多。Analog 比 human insulin 低血糖較少、但價格較高。U-500 用於極度胰島素阻抗。Pump 在 T2D 並未廣泛採用。
  • GLP1 RA：分短效（exenatide、lixisenatide）與長效（liraglutide、ER exenatide、dulaglutide、semaglutide；oral semaglutide 為例外）。長效對基礎血糖更佳、副作用較少；短效對餐後血糖更明顯。HbA₁c 下降 1.0–1.8%、減重 2–10 kg；liraglutide 3.0、semaglutide 2.4 已批准用於減重。LEADER、SUSTAIN-6、REWIND 等 CVOT 顯示 MACE 下降 12–26%、albuminuria 進展下降；短效藥物未顯示心血管益處。SUSTAIN-6 看到 retinopathy 進展可能與快速降糖有關。MTC 家族史者避用。
  • Tirzepatide（GIP/GLP1 dual agonist）：HbA₁c 下降 2.3%（15 mg 週劑量、自基線 8.3%）、46% 降至 5.7%、體重下降 > 10% 達 57%；勝過 1 mg semaglutide。CVOT 尚未完成。Pramlintide（amylin analogue）為基礎與餐前 insulin 治療的輔助劑，餐前皮下注射，HbA₁c 下降 0.5–0.7%、需減 mealtime insulin 50% 以避免低血糖。
  • 治療策略：先 metformin（除非禁忌或不耐）；3–6 個月若 HbA₁c 未達標，加第二線。第二線依個人化考量選擇 SGLT2i、GLP1 RA、SU、TZD、DPP4i 或 basal insulin。已知 ASCVD/HF/CKD 者，SGLT2i 與/或 GLP1 RA 應提早使用而非等到 metformin 失效。GRADE 試驗（5047 人）：metformin 加 glimepiride、glargine、sitagliptin、liraglutide 中 liraglutide 與 glargine 維持 HbA₁c < 7% 最持久，sitagliptin 最弱；嚴重低血糖以 glimepiride 較多，體重增加以 glimepiride 與 glargine 較多。
  • 個別化策略：以心血管風險最低化、CKD 進展、低血糖最少化、體重控制、成本為軸。基礎 insulin 起始 10 U 或 0.1–0.2 U/kg；以 SMBG/CGM 早餐前血糖為標的滴定；若需餐前 insulin，1 餐起步、4 U 或 10% basal 劑量；GLP1 RA 取代或加在 basal insulin 之上常較無低血糖、較不增重。「過度 basal 化」(overbasalization) 為晚期 T2D 常見問題：HbA₁c < 8% 仍持續加 basal 劑量會增加夜間低血糖。
  • 特殊狀況：嚴重高血糖呈現（HbA₁c > 10%、glucose > 300 mg/dL、ketosis）建議入院 IV insulin；非危急但 HbA₁c > 9% + retinopathy 者，6 個月內漸進降至 < 7%。Youth-onset T2D：β 細胞快速衰退，metformin 無法延緩；空腹 > 250 或 HbA₁c > 8.5% 加 basal insulin；liraglutide 已批准 ≥ 10 歲。Pregnancy：fasting < 95、1-hr < 140、2-hr < 120、HbA₁c < 6.0%；以 insulin 為主，metformin/glyburide 安全性有疑慮。
  • T2D 預防：生活型態介入降進展風險 30–60%（DPP），效益持續且與減重相關；metformin 預防效力較小但對 < 60 歲、BMI ≥ 35、FPG ≥ 110、HbA₁c ≥ 6.0%、過去妊娠糖尿病者效益接近生活型態介入。Acarbose、TZD、GLP1 RA、減重手術皆可降進展。CDC National DPP 為現行公衛框架。

—— 本章結束 ——

TEACHING SLIDES

Williams Endocrinology 15e Ch34｜第 2 型糖尿病的治療

01 全球與經濟負擔

  • T2D 佔全球糖尿病 ≈ 90%
  • IDF 2021 5.36 億 → 2045 推估 7.83 億
  • 美國 11.3% 糖尿病、38% 糖尿病前期
  • 2017 美國直接醫療支出 3,270 億 USD
  • 美國併發症 1990–2010 ↓ 50%，但 ESRD 又上升

02 診斷標準

  • FPG ≥ 126 mg/dL（7.0 mmol/L）
  • 2-hr PG ≥ 200 mg/dL（11.1 mmol/L）
  • HbA₁c ≥ 6.5%（48 mmol/mol）
  • 隨機 ≥ 200 + 典型症狀
  • HbA₁c CV < 2% 比 FPG/2-hr PG 穩定

03 篩檢族群（ADA Box 34.1）

  • BMI ≥ 25（亞洲 ≥ 23）+ 風險因子
  • 一等親糖尿病
  • 高風險族裔、CVD、HTN、低 HDL、高 TG
  • PCOS、不活動、acanthosis nigricans
  • 糖尿病前期年檢、GDM 史每 ≥ 3 年、其餘 45 歲開始

04 介入研究關鍵訊息

  • UKPDS：SU/insulin 微血管 ↓ 25%；20 年 MI ↓ 15%、總死亡 ↓ 13%
  • UKPDS：metformin（過重）MI ↓ 39%、總死亡 ↓ 36%
  • ACCORD：HbA₁c < 6% → 總死亡 ↑ 22%
  • 死亡集中於目標 < 6% 但無法降至 < 7% 者
  • 「Legacy effect」：早期良好控制效益持久

05 ADA 血糖目標

  • HbA₁c 一般 < 7%；高風險 7–8%
  • 餐前 80–130 mg/dL（4.4–7.2）
  • 餐後峰值 < 180（10.0）
  • ACE：HbA₁c ≤ 6.5%、餐後 < 140
  • 目標需個別化

06 監測工具與低血糖三級

  • HbA₁c 反映 2–3 個月平均
  • SMBG：T1D、強化 insulin、新診斷
  • CGM：T2D + insulin、虛擬照護、Medicare 已給付
  • L1 < 70（警示）、L2 ≤ 54（顯著）、L3 需協助
  • 「Glycation gap」≥ 0.3–0.4% 應辨識

07 DSMES 與 MNT

  • DSMES 降 HbA₁c 0.45–0.57%
  • 7 要件、四關鍵時點、使用率 ≤ 7%
  • MNT 6 個月 3–6 次，HbA₁c ↓ 0.3–2.0%
  • 減重 5% → 代謝益處；> 15% → 86% HbA₁c < 6.5%
  • 巨量營養素分布 < 總熱量降低重要

08 Metformin

  • 首選、HbA₁c ↓ 1.0–2.0%
  • 機轉：AMPK、抑 mGPDH、腸道效應、↑ GLP1
  • eGFR < 45 不啟動、< 30 禁用
  • vit B₁₂ 缺乏可補 1000 μg/d
  • UKPDS：MI ↓ 39%、總死亡 ↓ 36%

09 Sulfonylurea

  • HbA₁c ↓ 0.5–1.5%；SUR1/KATP
  • glimepiride、ER glipizide、ER gliclazide 首選
  • glyburide 低血糖最高、SUR2 影響 ischemic preconditioning
  • 起始低劑量（如 glimepiride 0.5–1 mg）
  • CAROLINA：glimepiride MACE = linagliptin

10 TZD（pioglitazone, rosiglitazone）

  • PPARγ；HbA₁c ↓ 0.75–1.5%
  • 改善 insulin 阻抗、降 FFA
  • pioglitazone：NASH 改善、stroke 後再事件 ↓
  • 副作用：增重、水腫、HF、骨折（女性遠端）
  • 膀胱癌史 → 避 pioglitazone

11 DPP4 inhibitor

  • 內生 GLP1 ↑ ≈ 2×
  • HbA₁c ↓ 0.5–1.0%
  • 體重中性、低血糖少
  • saxagliptin/alogliptin 增 HF 住院；sitagliptin 無
  • linagliptin 不需 eGFR 調整

12 SGLT2 inhibitor

  • HbA₁c ↓ 0.5–1.0%、減重 2–3 kg、降 BP
  • EMPA-REG：CV 死亡 ↓ 38%、HF 住院 ↓ 35%
  • HF（有/無 DM）與 CKD 益處跨越糖尿病
  • 副作用：生殖部位黴菌、UTI、euglycemic DKA
  • canagliflozin 截肢、dapagliflozin 膀胱癌警告

13 α-GI、Colesevelam、Bromocriptine

  • AGI（acarbose、miglitol、voglibose）：PPG、不低血糖、脹氣
  • acarbose 有部分 CV 益處
  • Colesevelam：HbA₁c ↓ 0.5%、LDL ↓ 15%、TG ↑ 5–20%
  • Bromocriptine（quick-release）：早晨服用、噁心常見
  • 兩者目前少用

14 Insulins（Long-acting）

  • NPH：peak 4–8 hr、duration 12–16 hr
  • detemir：較穩定、可 qd 或 BID
  • glargine U-100：> 24 hr、低 peak
  • glargine U-300、degludec：再降低血糖
  • icodec（研發中）：每週一次

15 Insulins（Short-acting）

  • Regular：30 min、4–8 hr
  • Lispro/Aspart/Glulisine：5–15 min、≈ 4 hr
  • Faster aspart (Fiasp)、Lyumjev：吸收更快
  • 吸入 Afrezza：peak 30 min；asthma/COPD 禁用
  • U-500：嚴重阻抗

16 Premixed 與 Human vs Analog

  • 70/30 等：方便但低血糖較多
  • T1D 中 analog 益處明確
  • T2D 中 analog 低血糖較少但價格高
  • 嚴重低血糖絕對風險為 T1D 的 1/3–1/10
  • ReliOn human insulin ≈ analog 10% 價格

17 GLP1 RA 概論

  • 短效：exenatide、lixisenatide
  • 長效：liraglutide、ER exenatide、dulaglutide、semaglutide
  • 短效 PPG 強、長效 basal 強且 GI 較輕
  • HbA₁c ↓ 1.0–1.8%、減重 2–10 kg
  • liraglutide 3.0、semaglutide 2.4 已批准減重

18 GLP1 RA CVOT

  • LEADER（liraglutide）：CV death ↓ 22%
  • SUSTAIN-6（semaglutide）：CV composite ↓ 26%
  • 短效藥物未顯示 CV 益處
  • 多無 HF 住院顯著下降
  • 警示：MTC 史避用、SUSTAIN-6 retinopathy 訊號

19 Tirzepatide（GIP/GLP1）

  • HbA₁c ↓ 2.3%（15 mg；baseline 8.3%）
  • 46% 降至 5.7%

  • 10% 體重下降達 57%（vs semaglutide 1 mg 24%）

  • CVOT 尚未完成
  • Pramlintide：amylin 類比、+prandial insulin

20 標準化起始策略

  • Metformin（除非禁忌）+ DSMES
  • 3–6 個月未達標 → 加第二線
  • 第二線：SGLT2i、GLP1 RA、SU、TZD、DPP4i、basal insulin
  • ASCVD/HF/CKD：早用 SGLT2i / GLP1 RA
  • GRADE：liraglutide ≈ glargine > glimepiride ≈ sitagliptin

21 Basal insulin 滴定

  • 起始 10 U 或 0.1–0.2 U/kg
  • 早餐前 SMBG 為標的
  • 多數需 0.4–0.5 U/kg
  • 起始 fasting 目標 ≤ 100；HbA₁c > 8% → < 120
  • 12 週後 fasting 多穩定

22 PPG 處理

  • 8% 主要為 basal 過剩

  • 殘餘暴露 PPG 隨 β 細胞下降增加
  • AGI、短效 secretagogue、prandial insulin
  • 加 GLP1 RA 比加 prandial insulin 多優（少低血糖、少增重）
  • 注意 overbasalization

23 個別化目標

  • 心血管：metformin + SGLT2i / GLP1 RA
  • HF：SGLT2i 首選
  • CKD：SGLT2i > GLP1 RA（finerenone 加成）
  • 低血糖最少化：DPP4i、GLP1 RA、SGLT2i、TZD
  • 體重：tirzepatide > GLP1 RA > SGLT2i

24 病理生理子群

  • LADA：≈ 12% 成年發病；anti-GAD 陽性提示
  • 胰臟性糖尿病（type 3c）：胰臟炎、CF、hemochromatosis
  • GCK-MODY：輕度穩定空腹高血糖、不需治療
  • HNF1A-MODY：對 SU 反應極佳
  • 10–19 歲非歐裔 T2D 快速上升

25 特殊狀況

  • 嚴重高血糖呈現：HbA₁c > 10% → 多建議 insulin
  • HbA₁c > 9% + retinopathy → 6 個月內漸降 < 7%
  • Youth-onset：β 細胞快速下降；FPG > 250 或 HbA₁c > 8.5% 加 basal insulin
  • Pregnancy：fasting < 95、1-hr < 140、2-hr < 120、HbA₁c < 6.0%
  • 主要使用 insulin；metformin/glyburide 安全性有疑慮

26 T2D 預防

  • 生活型態介入：進展風險 ↓ 30–60%
  • Metformin：< 60 歲、BMI ≥ 35、過去 GD 等效益接近生活型態
  • Acarbose：亦降進展，無亞群差異
  • 減重手術：重度肥胖者降進展
  • CDC National DPP 為現行公衛框架

27 未來方向

  • 雙/三激素 agonists（GLP1-glucagon、GIP-GLP1-glucagon）
  • Glucokinase activator：β 細胞特異性開發
  • Imeglimin：兼增分泌與肌肉敏感性
  • Glucose-responsive insulin（basal+prandial 單注射）
  • 公衛、組織、成本仍是主要瓶頸